肿瘤患者抗PD-1/PD-L1治疗继发瘙痒管理的循证实践

徐蕾，胡雁，陈怡雯，倪丽萍，陈瑜

(1.复旦大学护理学院 复旦大学 JBI循证护理中心，上海200032；2.复旦大学附属中山医院 肿瘤内科，上海 200032)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)已成为肿瘤免疫治疗的重要手段[1]，其中程序细胞死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)及其配体(PD-1 ligand，PD-L1)的发现使免疫治疗在近年来得到了快速发展。抗PD-1/PD-L1治疗的适应证包括转移性非小细胞肺癌、胃腺癌、肾细胞癌、恶性黑色素瘤、尿路上皮癌等[2-3]。尽管ICIs有很多的临床疗效，但它的使用与作用机制有关的免疫相关不良反应(immune-related adverse effects，irAEs)有关，可影响多个器官，最常见的是皮肤、胃肠道、肺等。免疫相关皮肤不良反应(immune-related cutaneous adverse events，irCAEs)是最早出现的不良反应，有28%～50%患者出现不同程度的皮肤瘙痒[4]、皮疹和湿疹等。瘙痒可伴发或不伴发皮疹，虽然其严重程度低于1%，但影响了11%～21%的患者[4-5]。随着ICIs应用越来越多，临床人员必须了解与这些药物相关症状的推荐治疗及管理监测方法。目前我国护理人员对于管理PD-1/PD-L1抑制剂的使用引起的皮肤瘙痒症的最佳证据并不清楚。本项目以基于证据的持续质量改进模式[6]为指导，用科学的护理管理方法解决患者皮肤瘙痒症的问题，从而提升护理质量。

1 对象与方法

1.1 研究对象 便利抽样选取上海市某三级甲等综合医院肿瘤内科护士6名，均为女性，学历本科，其中主管护师1名，护师5名。纳入2021年11月至2022年4月的60名接受抗PD-1/PD-L1治疗的恶性肿瘤住院患者为研究对象。采用非同期临床对照试验设计将其分为观察组(2022年2-4月)30名和对照组(2021年11月至2022年1月)30名。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)经病理或细胞学及影像学确诊为恶性肿瘤患者，临床分期Ⅲ～Ⅳ期；(3)接受抗PD-1/PD-L1治疗，且出现瘙痒症状时间小于1周；(4)无严重心、脑疾患；(5)自愿参加并签署知情同意书。排除标准：(1)有沟通、认知功能障碍；(2)合并其他原发肿瘤；(3)有皮肤病史。剔除标准：(1)随访期间死亡或失访；(2)中途退出本研究。本研究已通过医院伦理委员会批准(B2022-071R)。

1.2 研究方法 本研究以基于证据的持续质量改进模式[6]，按照证据获取、现状审查、证据引入、效果评价4个阶段进行证据转化与实践。

1.2.1 组建循证实践团队 循证实践团队成员详细情况,见表1。

表1 循证实践团队

1.2.2 证据获取 使用澳大利亚JBI临床证据实践应用系统(Joanna Briggs Institute Practical Application of Clinical Evidence System，JBI PACES)，证据获取自JBI 证据总结数据库[7]，此证据总结是基于文献的结构化检索和选定的循证卫生保健数据库，包含的证据来自6篇高质量的临床指南[1,8-12]，推荐等级均为B级。由循证实践小组通过对肿瘤学专家、皮肤学专家、临床医护人员、患者及家属等关键利益相关人的咨询访谈与证据总结等明确证据实施前的6条审查指标。经过循证实践小组对证据的可行性、适宜性、临床意义及有效性的FAME分析，最终纳入8条证据进入临床实践，制订了6条审查指标，见表2。

表2 证据、审查指标及审查方法

1.2.3 现状审查 根据审查指标编制现状审查表，由循证实践小组2名研究护士通过现场访谈、现场查看、查阅医疗护理记录等方式对审查指标进行审查。对符合审查指标内容的视为依从，不符合的视为不依从，审查指标5的依从率为60.00%，其余审查结果见表3。

1.2.4 证据引入 循证实践小组采用专家咨询和利益相关者访谈的方法，根据现状审查结果，从证据层面、潜在采用者层面和实际环境层面分析出5条障碍因素、7条促进因素，并制定了12条行动策略(见表3)，实施的变革措施包括以下几个方面。

表3 审查结果及障碍因素、促进因素、行动策略

1.2.4.1 培训相关人员 由肿瘤学医生及科室培训护士定期对护士进行免疫治疗相关知识、评估方法、管理措施等进行培训。(1)免疫治疗相关知识培训，内容详见行动策略。(2)评估方法主要采用美国国立癌症研究所CTCAE的皮肤不良反应的评估方法。护士能够评估瘙痒症状的等级，瘙痒可表现为轻度、中度或重度，并分为1～3级(G1～G3)以表明严重程度[11]。分级是根据病灶覆盖占体表面积(body surface area，BSA)的百分比进行；G1：10%BSA，有或无症状；G2：10～30%BSA伴有或不伴有症状，或限制工具性日常活动，或病变覆盖>30%BSA伴有或不伴有轻微症状，不限制工具性日常生活能力；G3：病变覆盖>30%BSA，伴有中度或重度症状，工具性生活自理能力受限[8,10]。(3)主要管理措施包括：①给予患者及其照护者最新的免疫疗法相关教育，包括免疫疗法的作用机制，在治疗开始前、整个治疗过程和生存期可能发生的irCAEs症状[1]；②在每次治疗前对患者进行基线评估，进行全身皮肤检查包括黏膜检查，并根据皮损的覆盖范围给予皮肤毒性分级，并且评估患者既往炎性皮肤病病史[8,10-11]；③密切监测瘙痒患者，并根据皮损覆盖范围评估皮肤毒性，对瘙痒症状进行分级，高度怀疑与免疫治疗相关的新症状[8,10-11]；④瘙痒症G1或G2级患者应继续免疫治疗[1,12]；对于瘙痒G3级患者应立即遵医嘱停止免疫治疗及皮肤科相应会诊[1,9-12]；遵医嘱给予口服抗组胺药及其他中效至高效外用皮质类固醇等[8-11]；⑤对于治疗结束居家患者，每周进行电话随访评估患者症状[8]。

1.2.4.2 补充完善患者皮肤相关不良反应宣教内容，扩展多种医患交流形式 根据临床实践指南等证据总结，对科室现有免疫相关不良反应教育内容进行补充，增加皮肤相关不良反应类别、症状表现、处理方法等内容。教育材料包括纸质版宣教手册、科室微信公众号宣教内容以及动画视频宣教内容。教育形式包括护士患者面对面交流、科室小型培训会、线上公众号学习、医护人员在线直播互动等形式。

1.2.4.3 制订评估与管理免疫治疗患者的工作流程 (1)入院患者：接受抗PD-1/PD-L1治疗患者进行健康教育，并发放纸质版教育手册，指导患者关注科室微信公众号及查阅宣教内容方式、收看在线直播方法。(2)CTCAE评估：做CTCAE入院基线评估记录及医生进行评级复核；住院期间，给予患者每日评估，使用皮肤不良反应记录单进行记录。内容包括患者入院时间、治疗时间、治疗方案、第几次治疗、皮肤瘙痒分级、斑丘疹分级、有无药物对症治疗、治疗是否继续、有无皮肤科会诊情况及医嘱情况等。(3)CTCAE等级管理：患者出现瘙痒分级变化时给予等级更改，及时记录并通知医生进行评级复核，遵医嘱给予处理措施并记录，在护士交接班时再次评估患者症状等级并记录，应用症状管理培训的方法对患者进行管理。(4)出院患者：预约下次治疗时间，给予出院宣教，指导患者出院后报告症状方式及护士对其进行电话随访时间。

1.2.5 质量控制 由循证实践小组负责人、护士长及培训护士组成质量控制小组，每周对护理记录抽查一次，对患者进行访谈。交接班时由护士长对护士进行提问。每月科室护士培训后对其进行提问考核，针对存在问题进行强化培训。

1.2.6 效果评价 比较证据应用后患者前后皮肤瘙痒等级的改变、皮肤药物治疗率(皮肤药物治疗人数/总人数×100%)、皮肤科会诊率(皮肤科会诊人数/总人数×100%)、免疫治疗暂停率(免疫治疗暂停人数/总人数×100%)等。比较护士证据应用的依从率变化。

1.2.7 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对数据进行统计分析，计数资料采用频数、百分率进行描述性分析，采用Fisher精确概率法进行χ2检验比较证据应用前后患者评价指标及护士对证据的执行依从情况是否有差异，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 研究对象的一般情况 本研究基线审查阶段及证据应用阶段分别纳入6名护士，两组护士在职称、学历上比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。分别纳入30例接受抗PD-1/PD-L1治疗患者。基线审查阶段：纳入男23例、女7例；年龄29～76岁，平均(59.83±11.33)岁；诊断均为消化道恶性肿瘤；已经接受抗PD-1/PD-L1治疗的次数为2～21次。证据应用阶段：纳入男23例、女7例；年龄33～78岁，平均(57.64±10.23)岁；诊断均为消化道恶性肿瘤；已经接受抗PD-1/PD-L1治疗的次数为4～22次。患者入组时均有G1级或以上的瘙痒症状，循证实践前后两组患者在年龄、治疗时间、瘙痒等级等比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。

2.2 接受抗PD-1/PD-L1治疗患者皮肤瘙痒发生情况 对照组瘙痒G1有22例(73.3%)，瘙痒G2/G3有8例(26.7%)；观察组瘙痒G1有14例(46.7%)，瘙痒G2/G3有2例(6.7%)；虽然两组皮肤瘙痒发生率均有所下降，但差异无统计学意义(χ2=1.231，P=0.46)。

2.3 接受抗PD-1/PD-L1治疗患者皮肤治疗药物治疗情况 瘙痒用药情况：对照组用药例数为8例(26.7%)，观察组为5例(16.7%)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.884，P=0.35)；斑丘疹药物治疗情况：对照组用药例数为8例(26.7%)，观察组为5例(16.7%)，两组比较差异无统计学意义(χ2=0.884，P=0.35)。

2.4 肿瘤内科护士对证据应用执行的依从情况 证据应用后，肿瘤内科护士对6条审查指标的依从率均为100%，证据应用的执行依从率均较应用前有所提高，差异有统计学意义(P<0.001)。

3 讨论

3.1 肿瘤内科护士对免疫治疗患者的管理现状与证据存在差距 基线审查结果的依从率均较低，说明护士对患者的irCAEs管理的临床实践与最佳证据存在差距。目前对于此类患者的irCAEs护理原则是要尽早处理，做好皮肤保护、减少刺激、舒缓不适等[14-15]。irAEs较多且管理复杂，有些易观察、可评级监测的症状可以由护士进行管理，这样护士既可以及时发现患者症状等级的变化，也可以提前起到预警监测作用，尤其在患者两个疗程间居家随访阶段，可监测患者的症状变化，患者出现症状变化也可电话自我报告给随访护士。虽然患者皮肤瘙痒及皮疹的发病率很高，但多数并不影响抗PD-1/PD-L1的继续治疗，有的irCAEs还可预测PD-1/PD-L1抑制剂的临床疗效[16]，所以早期识别和管理有助于更精确的诊断和治疗，避免影响肿瘤治疗进程及减少对患者生活质量的负性影响[17]。

3.2 循证护理实践可以提高护士的预警管理能力，改善患者结局，提高精准护理质量

3.2.1 消除障碍因素，促进证据临床转化 本项目主要障碍因素为两个方面:一个是患者健康教育内容和形式方面，循证实践小组根据文献及临床指南的证据内容，对教育材料进行了更新，并定期在科室微信公众号上进行更新宣传，将图片及视频结合，便于年龄较大患者居家阅读与观看。增加了公众号上预告医患互动直播活动形式，增加医患交流机会。二是护士工作职责与流程方面。CTCAE等级评估及管理尚未明确是否属于护士工作职责范围，护士不能及时给予患者预防性评估等级和做出预警处理。针对此问题，循证小组在科室主任、护士长等领导的支持下，制订出护士评估与管理免疫治疗患者的工作职责与流程，在科室制度上规范了护士的工作内容。每月由医生及培训护士对科室护士进行CTCAE等级评估的培训与irCAEs的管理策略的培训，希望借此制度的建立，护士能够掌握更多irCAEs的评估方法及管理方法，能够及时给予患者从入院到出院期间更全面、精准的症状预警及管理。

3.2.2 提高护理管理质量，改善患者结局 项目选取的研究对象均为已出现瘙痒和(或)伴斑丘疹的患者。本研究结果显示，护士应用最佳证据的管理实践可以降低患者不良反应的等级，短期内改善患者的临床结局。有少量研究[18-19]表明，对症护理会减轻患者的皮肤不良反应，但目前此类干预性研究较少。虽然瘙痒等级、药物治疗率有所下降但无统计学差异，可能与本研究的样本量较小、ICIs治疗时间较长本项目时间较短有关，未来仍需大样本的临床随机对照试验进行验证。护士对于证据应用的依从率均有较大提升，护士能够接受整合评级系统后的工作流程。从入院到居家随访阶段对每个负责的患者做到了精准管理。此外，患者的健康教育形式也变成了多种渠道的获取与医患交流，尤其在新冠疫情期间，这也可能是患者结局得到改善的原因之一。

4 小结

随着PD-1/PD-L1抑制剂适应证的扩大，此类治疗人群数量将会逐步增加，患者面临的irAEs问题也会越来越多且复杂。本研究结合皮肤瘙痒症状等管理问题，通过障碍因素、促进因素的分析制订了实践行动策略，有效地促进了证据向临床转化，通过最佳实践证据的应用，规范了护士实施皮肤瘙痒管理的行为，提高了护理管理质量，改善了患者的临床结局。由于本项目受新冠疫情影响，循证实践时长有限、样本量有限，故今后仍需扩大样本量及研究时长考查循证实践的长期效果。