从古代方剂分析肾阴虚症状分布及用药规律

曾子玲 佟 琳 刘思鸿 张 磊 高宏杰 陈广坤 张华敏

1.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700；2.中国中医科学院中药研究所，北京 100700

肾阴虚证为临床常见证候之一，在《中医诊断学》中将其定义为肾阴亏损，失于滋养，出现的虚热内扰的证候，多由热病伤阴、房室不节、过服香燥之品所致，临床表现为腰酸而痛、遗精、经少等，常见于消渴、虚劳等病[1]。《素问·逆调论》认为[2]“肾脂枯不长，水不能胜二火”，言明肾阴常虚的特性，历代医家在不断总结与完善肾阴虚证治疗的经验的基础上创立了许多方剂。本文采用数据挖掘的方法探索古代方剂中肾阴虚证的用药规律，以期为肾阴虚的临床诊疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 处方来源 以“已上市经典名方数据库”(http://210.73.61.107:8011/)中的“古代方剂数据”(包含了从秦汉时期至民国时期共8万余首方剂)为数据来源，通过检索方名或功效主治中含有“肾阴虚”“肾阴不足”“肾经不足”“肾经虚火”“肾水亏”“肾水少”“肾水枯”等关键词获得治疗肾阴虚的方剂，共检索到方剂195首。

1.2 处方筛选 纳入标准:明确治疗肾阴虚的方剂，方剂中主治功效包含“肾阴虚”“肾阴不足”等关键词；包含肾阴虚的脏腑兼病证候，如“肝肾阴虚” “肺肾阴虚”。排除标准：外治法中使用的方剂；重复出现的方剂；兼夹其他证候，如“湿热证”“血瘀证”。

1.3 数据规范 符合纳入标准的共计122首方剂，包含症状148个，中药155味。参照《中医症状鉴别诊断学》[3]《中医临床常见症状术语规范》[4]对方剂中的主治症状进行规范。如 “小溲不利”“尿短欠”统一为“小便不利”；“肌肉消瘦” “形体苍瘦”统一为“形体消瘦”；“咳喘”拆分为“咳嗽”“气喘”。参照2020版《中华人民共和国药典》[5]和“十三五”国家级规划教材《中药学》[6]对方剂中涉及药物名称进行规范。如 “真山药”“淮山药”统一为“山药”；“山萸肉”“山芋肉”统一为“山茱萸”；“生地黄”“熟地黄”因炮制后药性、功效发生了改变，故分别录入。

1.4 数据录入及分析 将规范后的方剂录入中国中医科学院中医药信息研究所研发的古今医案云平台V2.2.3的“医案统计分析”，创建数据库，并反复核对以确保数据准确性。使用数据挖掘分析模块对肾阴虚古代方剂中的症状和药物进行症状统计、用药统计、关联规则分析、层次聚类分析。使用Pajek 64 5.11软件进行复杂网络分析。并用Cytoscape 3.8.2软件将症-药关联结果进行可视化。

2 结果

2.1 症状分布 在122个治疗肾阴虚证的古代方剂中治疗症状出现频次前20位包括口干渴、遗精、耳鸣、咳嗽、小便不利等。见表1。

表1 阴虚证症状频次分布表(前20位)

2.2 常用药物 治疗阴虚证的古代方剂中共包含155味中药，使用频次排序前20位为熟地黄、山茱萸、茯苓等，其中熟地黄使用频次最高，为78次，占总频次63.93%。见表2。

表2 治疗肾阴虚证古代方剂单味药物频次分布表(前20位)

2.3 药物属性 在122个治疗阴虚证的处方药物中，四气为平性的药物所占频次最高，为235次，五味中以甘味频次最高为620次，药物归经以肾经为主，为590次。药物的四气、五味、归经分布见表3。

表3 治疗肾阴虚证古代方剂药物四气、五味、归经分布表

2.4 基于关联规则的药对分析 采用Apriori关联规则进行挖掘，选择置信度≥0.75、支持度≥0.1的条目，共得到包含13个满足阈值要求的药对，置信度和支持度较高的药物组合为山茱萸-熟地黄、茯苓-熟地黄、山药-山茱萸、山药-熟地黄等。见表4。

表4 治疗肾阴虚证古代方剂药物药对频次分布表

2.5 基于关联规则的症药分析 采用Apriori关联规则方法，选择治疗阴虚证的古代方剂中置信度≥0.5、支持度≥0.08的条目，共得到包含24个满足阈值要求的症-药关联条目，见表5。由表5可知，治疗口干渴常用熟地黄、牡丹皮、山茱萸、山药；治疗遗精常用熟地黄、茯苓、山药、山茱萸；治疗盗汗常选用熟地黄、山茱萸、牡丹皮、茯苓、山药；治疗咳嗽以熟地黄、五味子为主；治疗小便不利常选择熟地黄、山药、山茱萸、茯苓；治疗耳鸣常选用牡丹皮、茯苓、山茱萸、熟地黄。

表5 治疗肾阴虚证古代方剂症-药关联分布表

2.6 基于层次聚类的核心组方分析 采用层次聚类的方法对前15味高频中药进行聚类分析，选择“欧氏距离”“最长距离法”进行药物聚类分析时共得到3类。其中类1：熟地黄、茯苓、牡丹皮、泽泻、山茱萸、山药；类2：五味子、麦冬；类3：枸杞、黄柏、知母、当归、白芍、生地黄、甘草。如图2所示。

2.7 基于复杂网络分析的核心药物分析 在临床诊疗的实践中，医者多采用复方对患者进行治疗。因而，本文采用复杂网络的方法分析中药的联合使用情况，选择节点度排序前20位的核心药物绘制网络图，并根据节点度来设置节点大小，同时在边上标出两种核心药物的共现频次。如图3所示。节点度排序前20位的核心药物的节点度及其权重节点度见表6。排名前20位的核心中药包括：熟地黄、茯苓、麦冬、五味子、牡丹皮、生地黄、当归、山茱萸、牛膝、白芍、枸杞子、山药、甘草、知母、黄柏、泽泻、人参、菟丝子、龟甲、芡实。

表6 节点度排序前20位的药物分布表

3 讨论

3.1 肾阴虚的常见症状分析 “阴虚者，水亏其源”，虚火内生则见口干渴、盗汗、骨蒸潮热、消瘦、咽痛等虚热症状。“肾主骨，生髓，通脑，又主二便，开窍于耳”，故肾阴亏虚则小便不利、小便浑浊、腰膝酸软、耳聋、耳鸣、头晕；相火妄动则见遗精。“肾液不营，肝风乃张”，肾阴亏损不能涵养肝木，阳亢于上，亦会出现头晕、耳鸣、目昏等症；“肾阴不足，虚火上扰心神”则心烦；“火烁肺金”可见咳嗽痰喘、咳血等。由此可见，肾阴虚证的症状是由阴虚、肾阴虚的特征组成，并常合并心、肝、肺三脏的症状。

3.2 肾阴虚中药药性分析 古代方剂中治疗肾阴虚证的155味中药，四气以平性为主，其次为寒与微寒。平性药，性平力缓，缪希雍言其“性禀冲和，无猛悍之气”，味以甘居多，有缓补之功效[7]，较多应用于补益剂中，可缓复肾阴之亏损。肾为水火之宅，阴不足则阳易亢，形成虚热的证候，故使用苦寒之药可以泻虚火，助肾阴，以泻为补。除使用针对虚热病机的平性和寒性中药外，古代医家还重视温热类药物在肾阴虚证中的使用。肾阴亏虚则相火妄动浮于上，须将温热药加入滋阴药之中以引火下行，如王肯堂言:“同气相求，火必下降矣。且火从肾出者，是水中之火也。火可以水折，而水中之火不可以水折……得水则炽，得火则熄。”[8]

五味除甘味和苦味应用较多以外，辛味药的应用也较为常见。《黄帝内经》曰:“肾苦燥,急食辛以润之。”[2]治疗肾阴虚常使用辛润补肾之品，可开腠理、通气机，行津液，散内热。

中药归经以肾经为主，其次归肺、肝、心、脾经。五脏一体，肾与其他四脏皆相关，五脏之阴藏于肾，肾阴亏损也势必影响其他脏腑而出现相应的病理改变，而他脏阴精充足亦会补养于肾。

3.3 药物配伍规律分析

3.3.1 症药关联分析 通过症状与药物之关联性研究可知，肾阴虚所致的虚火上炎、相火妄动的症状如口干渴、耳鸣、遗精等均以熟地滋填摄纳补真阴治其本，可退劳热、利耳目。并在此基础上运用山茱萸、五味子收涩之药固精止汗，牡丹皮清虚火，并以茯苓、山药健脾补肾固涩肾中精气。

3.3.2 常用药对分析 通过关联规则算法挖掘的13个药对，熟地黄最常与其他中药组成药对，多与山茱萸、茯苓、五味子、牡丹皮、枸杞子、牛膝联合使用。配伍山茱萸、枸杞子能佐其滋阴填精之功。五味子、山茱萸酸涩收敛，配熟地黄滋阴固精。茯苓、泽泻淡渗利湿，可减熟地黄滋腻之性，还可引导涩味以固精，如唐宗海所言：“利水则阴益畅。”[9]牛膝性善下行，走而能补，既补肝肾，又引药下行，与熟地黄配伍可增熟地补肾之功效，亦防其滞涩。泽泻除与熟地组对以外，还常与山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓组成药对，均是以其通利之性，或减他药固涩之性，或入水脏泻水中之火，或相须为用共奏利湿泻浊之效。

3.3.3 核心组方分析 通过层次聚类方法对高频药物进行聚类，得到4类药物组合。类1：熟地黄、茯苓、牡丹皮、泽泻、山茱萸、山药；类2：五味子、麦冬；类3：枸杞、黄柏、知母、当归、白芍、生地黄、甘草。类1是养阴名方六味地黄丸，其由宋代医家钱乙所创，历代医家对其推崇倍至，《吴医汇讲》称赞其“制方周备，兼补五脏，久服偏盛之虞，为万世不易之祖方”[10]，历为补肾阴之基本方，其补泻并施，有平补肾阴之功。类2用麦冬、五味子补肺肾之阴。肾阴亏虚于下，虚火灼于上则易伤肺阴，且肺为肾之母，补肺则补肾，故而用麦冬、五味子上能敛肺气，下可补肾阴。如《本草新编》所言：“古人所以用麦冬必加入五味子,非取其敛肺,正取其补肾也。”[11]类3用当归、白芍、生地黄、枸杞滋补肝肾之阴，肝肾母子相生，精血同源互化，阴阳互资，共寄相火，肝肾阴亏常同时出现。补肾的同时常合用补肺肝之药，是以补肝血亦填肾阴。方中用黄柏、知母苦寒坚阴，缪希雍谓其为“专治阴虚生热诸证……非常药可比”。由类2和类3可知，肺、肝作为与肾联系最为紧密的脏器，在生理上有“肺肾同源”“乙癸同源”的关系，在治疗上则体现为金水相生、肝肾同治，补肾的同时常合用补肺肝之药。

3.3.4 高频中药与核心中药分析 高频药物中，补阴施以熟地黄、生地黄、山茱萸、当归等品。其中熟地黄能补真阴，历代医家均以熟地为补肾要药，如张景岳赞其“阴虚而神散者，非熟地之守不足以聚之，阴虚而火生者，非熟地之重不足以降之；阴虚而躁动者，非熟地之静不足以镇之”[12]19。生地可益肾水，李东垣认为其可疗手足心热，适用于阴虚热象较重者[13]。当归能生血滋阴，可用于阴分亏损之证。高频药物中又用山茱萸、五味子等收涩之品，既可补肾中之阴，又可涩肾中之精。阴虚者多兼有火动，在滋养肾阴的同时多加入黄柏、知母、牡丹皮等以达降火益阴之功。又以茯苓、泽泻、牛膝等药去肾中邪气，即利水湿，又可泄相火。山药、人参既补肾又健脾，先后天并补，以资化源；山茱萸、枸杞，肝肾同补，母子相生，麦冬、天冬补肺之阴，以达金水相生之用。

通过复杂网络分析方法得到治疗阴虚证的核心中药除龟甲、芡实外均包含在高频中药中。龟甲“属金而有水，为阴中至阴之物”，张景岳谓其能“清阴火，去劳热”[12]107，可治疗肾阴虚所致骨蒸劳热、盗汗遗精等症。芡实有收涩之性，具补肾固精之功，并能健脾养阴，能疗肾阴虚引起的腰膝酸软、遗精等症。高频和核心中药包括补肾养阴、滋阴降火类中药，还有收涩固精以及泄利肾浊之品，可体现古代医家治疗肾阴虚通补并施的思想，如叶天士认为非通无以导涩，非涩无以固精[14]。只补不固乃是徒劳空补耳，只固不通则收敛太过，通药可以引导涩味药固精，使其能更好的发挥补肾的作用，又如《本草纲目》中所说：“古人用补药，必兼泻邪，邪去则补药得力。一辟一阖，此乃玄妙。”[15]通过数据挖掘可知，高频和和核心中药与肾阴虚内热的病机相契合，符合临床实际。龟甲、芡实虽使用频次不高，但其作为常用佐使药与君药等配伍,亦是完善治疗肾阴虚不可或缺的核心药物。高频中药和核心中药不仅是治疗肾阴虚方剂中的重要组成部分，亦可作为对阴虚证进一步研究的基础。

4 小结

肾阴虚用药特点主要为：治疗肾阴虚的方剂用药开阖相济、通补并施，常将固涩阴精之品与通利之药合用；六味地黄丸为治疗肾阴虚的祖方,古代治疗阴虚证的高频及核心中药、常用药对、核心处方中皆有六味地黄丸的组方，由此可见六味地黄丸确为疗肾阴虚的祖方，后世医家在创立治疗肾阴虚的方剂时大多受其影响，由其加减演变而来；补肾时常合并使用补肝肺之药, 肺为肾母，肝为肾子，三者在生理上有相生之理, 在病理有相传之能, 在临床治疗中则同舟共济。

总之，辨证论治是中医优势所在，肾阴虚为临床常见证候，中医在阴阳学说的指导下，恰当运用补肾养阴之法，往往能取得较好的疗效。笔者通过数据挖掘手段，探索肾阴虚证证治规律，总结了古代方剂中的常见症状、症药组合、常用药对、核心中药与组方，探讨了古代医家治疗肾阴虚证的用药规律，挖掘结果与临床实践相符。