补肾活血汤治疗膝骨关节炎临床疗效及安全性的Meta分析

陈 培 李洪辉 汤小康 丁建辉 叶贵生 唐成剑

1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是一种临床常见的慢性、非炎症性关节疾病，临床主要表现为膝关节疼痛、活动受限、关节畸形及骨擦音等[1-3]。据流行病学调查[4]显示KOA多发于中年以后人群，其中65岁以上膝痛人群患病率超50%，75岁以上膝痛人群患病率超80%，且本病发病趋势日益年轻化。由于KOA的西医病因至今仍未明确，故西医尚无特效治疗[5]。保守治疗如KOA金字塔型的阶梯化分级治疗策略，是目前国内外众多KOA指南及专家共识首选治疗方法[1-7]。阶梯化分级治疗中非甾体抗炎药(nonsteroidalanti-inflammatory drugs，NSAIDs)及糖皮质激素类药物在KOA药物治疗中有着重要地位[4]。但NSAIDs类药物长期服用带来的胃肠道副作用，反复使用激素对关节软骨等组织严重损害，发病人群既往有高血压、糖尿病等基础疾病病史特殊性，加大临床治疗的难度及影响了患者战胜疾病的信心。因此如何提高KOA治疗效率、改善患者的生活质量、缩短治疗周期、降低不良反应等一系列问题是临床亟需解决的。补肾活血汤出自清代赵竹泉著《伤科大成》，由补肾、活血类中药组成[8-9]，较多文献报道了补肾活血汤配合常规方法在解决上述问题的同时可安全有效的治疗KOA。笔者检索国内外各大数据库，均未见关于补肾活血汤治疗KOA的系统性评价，故笔者拟用Meta分析系统评价补肾活血汤治疗膝骨关节炎的临床疗效及安全性，对临床治疗KOA提供循证医学上的帮助。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中国知网(CNKI)、万方、维普、PubMed NEW、Google scholar、Cochrane Library数据库，中文检索词为补肾活血、补肾活血方、补肾活血汤、膝骨关节炎、膝骨关节病；英文检索题名或关键词为bushenhuoxue、BSHX、knee osteoarthritis、KOA，通过连接词组成检索式。检索时间范围为自建库到2021年7月1日。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①纳入实验:随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；②研究对象：符合中西医膝骨关节炎诊断；③干预内容：研究组为补肾活血汤加对照组措施；④结局指标：需至少含有以下指标中一项：临床治疗总有效率、视觉模拟评分法(visual analogue scale/score，VAS)、西安大略湖和麦马斯特大学(WOMAC)骨关节炎指数可视化量表、白细胞介素-1(IL-1)、不良反应。

1.2.2 排除标准 ①无法获取全文者；②非RCT；③硕博毕业论文、名家医案、动物实验等；④数据或设计方面明显缺陷等。

1.3 文献质量评价 两位研究成员借助Cochrane风险偏倚评估工具评价纳入文献质量，如有不同意见经彼此商榷后仍存在争议可求助第三位研究成员协商解决。

1.4 统计学方法 本次研究借助RevMan 5.3统计软件，假设P=0.05为统计学标准。二分类变量和计数资料分别使用比值比(OR)及相对危险比(RR)为效应指标；取95%CI，计量资料单位统一则使用均数差(MD)，反之则用标准化均数差(SMD)；卡方χ2检验(α=0.1)配合I2值决定纳入数据异质性。当P>0.05，I2<50%，纳入数据具有同质性，使用固定效应模型。反之，分析异质性来源后采用亚组分析或敏感性分析，并采用随机效应模型。使用RevMan5.3软件绘制漏斗图。

2 结果

初检出相关文献189篇文献，NOTE Express软件去重后纳入139篇，人工阅读去重后纳入134篇。阅读标题及摘要后，剩余30篇文献。进一步阅读全文，排除20篇文献，最终纳入文献10篇，均为中文期刊文献。具体文献检索流程如图1所示。

2.1 纳入文献基本特征 共纳入文献10篇[10-19]，均为2组随机对照设计,故实际纳入10项研究。共计949例患者(试验组481例，对照组468例)，纳入文献中最大样本量120例，最小样本量58例。见表1。

表1 文献基本特征表

2.2 文献质量评价 纳入10篇文献[10-19]中4篇有具体的随机方法，1篇就诊先后顺序分组，1篇就基础信息配对分配，两篇就随机数字表发分配，其他未介绍具体随机方法。因需汤剂服用方法，故无法限制盲法；纳入文献中无数据脱落和分配隐藏报道，选择性报告及偏倚分析详见表2、图2。

表2 纳入文献质量评价表

2.3 文献分析

2.3.1 总有效率 纳入的10项研究[10-19]报告了总有效率；数据整合后先进行异质性检验(P=0.75，I2=0%)，表明所纳入的研究有同质性，故采用固定效应模型分析，结果研究组在总有效率方面疗效明显优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.80,95%CI(2.53，5.72),Z=6.42,P<0.00001]。如图3所示。

2.3.2 Womac评分 纳入的3项研究[13, 15, 17]报告了Womac评分；数据整合后先进行异质性检验(P<0.0001，I2=91%)，表明所纳入的研究有异质性，故采用随机效应模型分析，结果研究组在Womac评分方面疗效与对照组无明显差异，差异无统计学意义[MD=-0.65,95%CI(-3.43，2.13),Z=0.46,P=0.65]。如图4所示。

2.3.3 VAS评分 纳入的3项研究[15, 17, 19]报道了VAS评分；纳入文献异质性(P<0.00001，I2=89%)，故采用随机效应模型。如图5示,[MD=-1.60,95%CI(-2.57，-0.63),P=0.001]，表明补肾活血汤研究组在降低VAS评分，缓解疼痛方面疗效优于对照组。

2.3.4 白细胞介素-1(IL-1) 纳入的3组研究[14, 18-19]报道了对白细胞介素-1(IL-1)的影响，纳入文献异质性(P<0.0001，I2=91%)，故采用随机效应模型。如图6示:[SMD=-1.34,95%CI(-2.21，-0.47),P=0.003]，表明研究组在降低白细胞介素-1方面远优于对照组。

2.3.5 不良反应 纳入的3组研究[12-13, 18]报道了不良反应，纳入文献异质性(P=0.23，I2=31%)，故采用固定效应模型。如图7示[OR=0.28,95%CI(0.09，0.88),P=0.03]，表明研究组在减少不良反应方面情况优于对照组。

2.3.6 敏感性分析和发表偏倚分析 将总有效率、VAS评分、IL-1、Womac评分、不良反应五组结果进行敏感性分析，按序先后删减纳入文献，森林图方向及分析结果无明显逆转，研究结果可信。使用研究组与对照组的总有效率比较，经RevMan 5.3软件自动生成发表偏倚评估漏斗图(图8)。漏斗图可见左右两侧不对称，提示存在发表偏倚。考虑发表偏倚可能与纳入文献样本大小及纳入文献全阳性结果相关。

3 讨论

本次Meta分析纳入10组研究。通过对研究组与对照组疗效与安全性对比表明，补肾活血汤配合常规药物可更安全有效的治疗KOA，具体表现补肾活血汤治疗KOA可提高治疗总有效率、降低VAS评分、抑制IL-1炎症因子、减少不良反应等方面，但在改善Womac评分方面未见明显差异。

膝骨关节炎(KOA)，查询中医古籍文献无此病名，但现代中医学者将本病归于“痹病”之“骨痹”“膝痹”[20]，认为肝肾亏虚及慢性劳损是导致本病发生发展的主要病因病机，治疗以补益肝肾、活血化瘀为主[21]。《张氏医通》曾言：“膝痛无有不因肝肾虚者”，认为诊治本病时因从整体出发重视补益肝肾，强调了肝肾亏虚是本病的发病因素之一。王清任所著《医林改错》中记载“痹症亦是瘀血痹阻所致”，认为治“痹”之要诀，在明白气血，并进一步提出“无论外感伤内，所伤者无非气血”。补肾活血汤出自清代赵竹泉(濂)著《伤科大成》，由补肾、活血类中药组成，可补肾强筋骨，亦可活血化瘀。现代研究表明补肾活血汤可抑制炎性因子[22-25]、减轻疼痛[8, 26-28]、保护关节软骨[23-24]、改善关节活动度[25-28]、改善基质代谢[26]、调节氧自由基[22]、降低骨内压[23]等作用，可有效针对性治疗KOA。

结合本次Meta分析结果，借助主观评价表及实验室检查结果可知晓补肾活血汤在配合常规药物治疗本病时，可通过抑制炎症因子，降低VAS评分减轻疼痛等相关症状；改善WOMAC评分及关节活动度，提高患者生活质量；提高治疗效率及减少不良反应缓解了患者的家庭经济压力及心理负担，同时给予了患者配合医师战胜疾病的信心。

本次分析局限性主要存在以下几个方面：①本次纳入文献全部为中文文献，无外文文献，研究范围有所局限，且纳入文献研究样本量较少；②发表偏倚可能与阴性结果文献未纳入相关；③纳入文献用药治疗周期及病情严重情况不一；④较多纳入研究缺少随访，难以评估远期疗效。

综上，补肾活血汤可安全有效的治疗KOA，配合目前常用的治疗方法可进一步提高当下治疗的有效率，减轻不良反应，缩短治疗周期。考虑到本次纳入文献数量较少、质量评价较低，且结果存在发表偏倚致使本次研究结果存在一定限制，本次研究结果有待进一步开展基于多中心、大样本的RCT研究。