药物涂层球囊扩张术治疗膝下动脉粥样硬化病变的疗效及无复流现象

司鹏宇，王浙宇，杨硕菲，郭相江，倪其泓，陈佳佺，叶 猛，张 岚，薛冠华

上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科，上海 200127

周围动脉疾病（peripheral artery disease，PAD）可导致间歇性跛行、缺血性静息痛、溃疡或坏疽等症状，严重影响患者的生活质量。据估计，全球约2.4亿PAD患者[1]。PAD除药物治疗外，下肢动脉严重狭窄甚至闭塞的病变需要进行外科干预及重建血运。与传统开放手术相比，腔内治疗有着较好的临床效果，已成为PAD的首选治疗[2]。普通球囊扩张术（plain old balloon angioplasty，POBA）是腔内介入治疗股腘动脉及膝下动脉病变的首选方案[3]，但其术后12个月再狭窄率为40%～50%[4]。为了避免支架置入带来的相关风险，药物涂层球囊扩张术（drug-coated balloon angioplasty，DCBA）成为治疗PAD的又一个重要手段[5]，但由于膝下动脉直径小、病变长、多支病变、钙化严重和闭塞率高等特点，重度下肢缺血（critical limb ischemia，CLI）的患者比例较高，DCBA治疗膝下病变的疗效目前尚不确定，并且在临床使用过程中DCBA治疗膝下病变后会出现无复流现象，即血管狭窄或闭塞被解除后，远端血管出现血流明显减慢或无灌注的情况。鉴于此，本研究旨在探讨DCBA治疗膝下动脉粥样硬化病变的疗效、安全性及无复流现象，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年5月至2020年9月上海交通大学医学院附属仁济医院收治的膝下动脉粥样硬化病变患者的临床资料。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）卢瑟福分级3～6级；（3）膝下靶病变为狭窄或全闭塞病变；（4）生存时间≥1年；（5）至少有一条流出道；（6）无膝上流入道病变或已通过血管腔内治疗获得通畅的膝上流入道；（7）可耐受手术；（8）签署手术知情同意书。排除标准：（1）肾小球滤过率＜30 ml/min；（2）靶血管急性栓塞或血栓形成；（3）术前6周内有下肢血管手术史或溶栓治疗史；（4）对阿司匹林、氯吡格雷、肝素、含碘造影剂和紫杉醇等过敏；（5）支架内再狭窄病变；（6）导丝无法通过病变；（7）行重大截肢术；（8）流入道病变长度≥150 mm；（9）有出血倾向等。根据纳入与排除标准，最终纳入98例膝下动脉粥样硬化病变患者，根据治疗方法的不同将其分为DCBA组（n＝48）和POBA组（n＝50）。两组患者年龄、性别、踝肱指数（ankle brachial index，ABI）等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

所有患者取平卧位，经过股动脉逆行穿刺成功后置入动脉鞘，经造影检查了解病变节段情况，DCBA组中，若病变节段直径≥3 mm，根据直径1∶1选择球囊；若病变节段直径＜3 mm，由于DCB球囊器械受限的原因而选择3 mm直径的球囊。POBA组根据病变节段直径1∶1选择球囊。DCBA组通过预选的先瑞达Orchid 0.018'' DCB对靶病变节段进行扩张，POBA组采用POBA对靶病变节段进行扩张。所有患者术前均口服阿司匹林（100 mg/d）、氯吡格雷（75mg/d）联合抗血小板治疗3 d以上，出院后维持治疗3个月以上。

1.3 观察指标

比较两组患者的球囊规格和术后3个月安全性指标，包括全因死亡、重大截肢、急性心肌梗死、脑卒中发生情况。比较两组患者术后有效性指标，包括免于临床驱动的靶病变血运重建（clinically driven-target lesion revascularization，CD-TLR）率、术后ABI变化。观察两组患者术中及术后并发症，包括限流性夹层、血管破裂、远段栓塞、肝肾功能不全、穿刺部位血肿。观察无复流现象发生情况，并分析其危险因素、血小板计数（platelet count，PLT）、D-二聚体（D-dimer，D-D）、凝血功能指标[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）]。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析，符合正态分布且方差齐性的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 球囊规格的比较

DCBA组患者的球囊直径大于POBA组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者球囊长度比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 两组患者球囊规格的比较（mm，±s）

表2 两组患者球囊规格的比较（mm，±s）

组别 直径 长度DCBA组（n＝48） 3.16±0.40 177.96±71.03 POBA组（n＝50） 2.98±0.29 186.94±68.44 t值 2.328 0.637 P值 ＜0.05 ＞0.05

2.2 安全性指标的比较

术后3个月，两组患者安全性指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者术后3个月的安全性指标情况[n（%）]

2.3 有效性指标的比较

2.3.1 CD-TLR的比较

术后6、12、24个月，DCBA组患者免于CD-TLR率分别为0.908、0.908、0.718，均高于POBA组患者的0.834、0.713、0.469，差异均有统计学意义（χ2＝3.998，P＜0.05）。（图1）

图1 两组患者的免于CD-TLR率

2.3.2 ABI的比较

术前，两组患者ABI比较，差异无统计学意义（P＜ 0.05）。术后，两组患者ABI均高于本组术前，差异均有统计学意义（P＜0.05）；但两组患者术后ABI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 手术前后两组患者ABI的比较（±s）

表4 手术前后两组患者ABI的比较（±s）

注：*与本组术前比较，P＜0.05

组别 术前ABI 术后ABI DCBA组（n＝48） 0.50±0.25 0.77±0.29*POBA组（n＝50） 0.48±0.24 0.75±0.26*

2.4 并发症发生情况的比较

DCBA组1例患者术中出现治疗病变远端栓塞，POBA组患者均无治疗病变远端栓塞、无限流性夹层、血管破裂、术后肝肾功能不全、穿刺部位血肿等发生，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.5 无复流现象发生情况及其治疗情况

DCBA组术后出现无复流现象患者5例（慢/无复流组），未出现无复流现象患者43例。慢/无复流组中，3例发生在胫前动脉，1例胫后动脉，1例腓动脉。其中2例进行特殊处理。1例使用DCB扩张胫前动脉后，造影示胫前动脉不显影，出现无复流现象，术中局部团注尿激酶+硝酸甘油后使用普通球囊扩张，胫前动脉显影良好，血流速度可；另1例使用DCB扩张胫前动脉后，胫前动脉流速慢，局部团注硝酸甘油后使用普通球囊扩张，复查造影示流速显著改善。另外3例出现无复流现象患者均未进行特殊处理，术后靶血管血流恢复。5例患者至随访结束均未出现死亡、重大截肢、急性心肌梗死、脑卒中，仅1例卢瑟福分级为5级无复流患者术后1个月出现CD-TLR。

2.5.1 危险因素的比较

慢/无复流组和正常血流组患者冠心病发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其他危险因素比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表5）

表5 慢/无复流组和正常血流组患者危险因素发生情况的比较[n（%）]

2.5.2 PLT、D-D水平的比较

慢/无复流组和正常血流组患者PLT、D-D水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表6）

表6 慢/无复流组和正常血流组患者的PLT、D-D水平（±s）

表6 慢/无复流组和正常血流组患者的PLT、D-D水平（±s）

组别 PLT（×109/L） D-D（μg/ml）慢/无复流组（n＝5） 309.00±66.16 0.36±0.12正常血流组（n＝43） 246.76±88.22 0.31±0.22

2.5.3 凝血功能指标的比较

慢/无复流组和正常血流组患者凝血功能各指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表7）

表7 慢/无复流组和正常血流组患者凝血功能指标水平（±s）

表7 慢/无复流组和正常血流组患者凝血功能指标水平（±s）

组别 PT（s） INR FIB（g/L） APTT（s） TT（s）慢/无复流组（n＝5） 11.08±1.18 0.98±0.11 4.25±0.68 26.86±1.55 17.36±1.47正常血流组（n＝43） 11.05±0.82 0.98±0.07 4.07±1.57 28.38±4.01 17.50±2.02

2.6 典型病例

患者女性，77岁，卢瑟福分级为4级伴高血压、糖尿病，造影示腘动脉通畅，胫前动脉、胫后动脉狭窄，腓动脉闭塞，POBA预扩张胫前动脉，DCB扩张胫前动脉，POBA扩张胫前动脉。（图2）

图2 典型病例造影图像

3 讨论

目前，国际上已经开展DCB治疗下肢动脉硬化闭塞症膝下病变的对比性临床研究，如在莱比锡注册研究[6]、In.Pact DEEP研究[7]、DEBATE-BTK研究[8]、Lutonix BTK研究[9]、BIOLUX P-II研究[10]及中国的AcoArt-II BTK研究[11]等，DCBA治疗膝下病变的效果与普通球囊相比并不理想，且其疗效尚无定论，治疗膝下病变的优势尚无法明确[12]。并且在临床应用中，DCBA治疗膝下病变，可能会出现无复流现象。无复流现象指血管狭窄或闭塞被解除后，远端血管出现血流明显减慢或无灌注的情况，同时无残余狭窄、严重夹层、痉挛或血栓形成导致的心肌再灌注不足的现象[13-14]，其在冠状动脉PCI术后发生率为1%～15%，在膝下病变治疗中较少报道。

本研究结果显示，两组患者仅平均球囊直径（受DCB球囊型号限制）有统计学差异，一般资料、危险因素、靶病变位置、病变位置长度、CTO病变数目和使用的球囊长度均无统计学差异，表明DCB球囊与普通球囊在治疗膝下病变中有着相似的安全性。本研究结果显示，两组患者术后均能有效改善ABI，术后6、12、24个月，DCBA组患者免于CD-TLR率均高于POBA组患者，表明DCB可显著降低PAD患者膝下病变的CD-TLR率，为DCB在临床中使用的安全性和有效性提供了证据，但两组患者随访时间并不长，仅为3～24个月，可能导致部分病例尚未出现终点事件。

近年来，研究结果显示，无复流现象的发生可能与远端微栓塞、缺血再灌注损伤、微循环阻力增高和个体易感性有关[15-18]。既往研究提示血小板/淋巴细胞比例、高血糖、C反应蛋白和单核细胞等生化指标与慢/无复流也具有相关性[19-20]。本研究从凝血功能指标角度分析无复流现象，发现术前凝血功能指标与术中无复流现象没有明确相关性，但本研究未进行多因素Logistics回归模型分析，有待进一步收集患者资料，完善无复流现象背后的机制学研究。本研究存在一定的局限性，首先，样本量相对较少，使结果有偏倚的可能或统计效力不强，需扩大样本量进一步研究；其次，随访时间较短，可能影响研究结果；最后，本研究为回顾性研究，还需进一步行前瞻性研究对结果加以验证。

综上所述，DCBA治疗膝下动脉粥样硬化病变安全有效，且无复流现象未造成不良临床结果，值得在临床上推广应用。