糖尿病足溃疡影响因素的系统评价和Meta分析

唐卫荷，张 玥，赵亚男，范国帅，徐家祥

1山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250014

2山东中医药大学附属医院周围血管病科，山东 济南 250014

糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcer，DFU）指糖尿病患者因下肢远端神经异常和不同程度的血管病变，造成足部感染、溃疡和/或深层组织破坏，是糖尿病最严重的并发症之一[1]。研究显示，DFU患者中5%～8%需行截肢手术，给患者的健康和生活均造成严重影响[2]。在糖尿病治疗过程中，DFU的防控显得尤为重要，因此，深入研究DFU的相关危险因素，并积极进行干预，可预防和/或延缓DFU的发生。目前，学者们越来越重视DFU的综合评估、预防，但研究多为经验性评估且缺乏循证依据。鉴于此，本研究旨在通过Meta分析探讨糖尿病患者发生DFU危险因素，以期为临床预防及治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索the Cochrane library、PubMed、中国生物医学文献数据库、SinoMed、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库，筛选有关DFU危险因素的队列研究、病例对照研究、横断面研究，检索时间为建库至2021年12月。中文检索词为“糖尿病足”“糖尿病足溃疡”“危险因素”“影响因素”“相关因素”“调查”“流行病学”“病因”。英文检索词为“diabetic foot”“diabetic foot ulcer”“DF”“DFU”“risk factor”“population at risk”。

1.2 纳入标准

（1）病例对照研究、队列研究、横断面研究；（2）研究对象为糖尿病患者、DFU患者；（3）研究中涉及DFU的危险因素；（4）结局指标指可能导致发生DFU的相关危险因素。

1.3 排除标准

（1）重复研究；（2）数据不全的研究；（3）低质量研究，质量评分＜7分的研究；（4）毕业论文、综述、会议。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究人员进行文献筛选、提取资料，并进行交叉核对，若有分歧时，则与第三名研究员协商。文献筛选时首先阅读文题，排除不相关文献，然后进一步阅读摘要和全文内容，最终决定是否纳入。资料提取内容主要包括第一作者、发表年份、研究地点、研究类型、总样本量、性别、DFU发生的危险因素。

1.5 文献质量评价

病例对照研究、队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa-Scale，NOS）评价，横断面研究参考美国卫生保健质量和研究机构（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）编制的评价量表进行评价[3]。

1.6 统计学方法

运用RevMan 5.3软件对数据进行处理与分析，结局指标二分类变量以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示，连续性变量采用均数差（mean difference，MD）及其95%CI表示，P＜0.05差异有统计学意义。以P值（检验水准α＝0.1）和I2判断各研究间异质性：若P＞0.1且I2≤50%，则异质小，数据分析采用固定效应模型；若P＜0.1或I2＞50%，则异质性较大，数据分析采用随机效应模型。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

共检索10 464篇相关文献，筛选后最终纳入22篇文献，包括3篇队列研究，18篇病例对照研究，1篇横断面研究，样本量共15 475例。纳入研究的基本特征及质量评价结果见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 社会人口学特征

2.2.1 年龄

5篇文献[5,7,14-15,19]分析了年龄对DFU的影响情况（I2＝ 61%，P＝0.04），采用随机效应模型进行分析，结果显示，高龄是发生DFU的危险因素（MD＝6.93，95%CI：4.80～9.06，P＜0.05）。（图1）

图1 年龄对DFU影响的森林图

2.2.2 性别

4篇文献[5-6,22,25]分析了性别对DFU的影响情况（I2＝20%，P＝0.29），采用固定效应模型进行分析，结果显示，男性是发生DFU的危险因素（OR＝1.89，95%CI：1.50～2.39，P＜0.05）。（图2）

图2 性别对DFU影响的森林图

2.2.3 BMI

2篇文献[20,23]分析了BMI对DFU的影响情况（I2＝0%，P＝ 0.56），采用固定效应模型进行分析，结果显示，BMI升高是发生DFU的危险因素（MD＝0.55，95%CI：0.18～0.92，P＜0.05）。（图3）

图3 BMI对DFU影响的森林图

2.3 疾病史

2.3.1 糖尿病病程

9篇文献[5-6,9,11,13,15,19,21-22]分析了糖尿病病程对DFU的影响情况（I2＝39%，P＝0.11），采用固定效应模型进行分析，结果显示，糖尿病病程延长是DFU发生的危险因素（MD＝2.69，95%CI：2.21～3.17，P＜0.05）。（图4）

图4 糖尿病病程对DFU影响的森林图

2.3.2 其他

Meta分析结果显示，合并DN、DNP、DR及SBP升高均是DFU发生的危险因素（P＜0.05）。（表2）

表2 其他疾病史对DFU影响的Meta分析

2.4 躯体因素

Meta分析结果显示，FPG、HbA1c、TG、CRP升高，ABI、总蛋白降低均是发生DFU的危险因素（P＜0.05），HDL-C水平升高是发生DFU的保护因素（P＜0.05），而FIB、WBC可能不是发生DFU的影响因素（P＞0.05）。（表3）

表3 躯体因素对DFU影响的Meta分析

3 讨论

3.1 社会人口学特征与DFU关系

本研究显示，高龄可能是发生DFU的危险因素。研究表明，年龄是DFU的重要因素[26]。研究显示，DFU患者中51～80岁人群超过了75%[27]。可能是因为随着年龄增长，肢端感觉异常，易受伤，受四肢血液循环不良、抵抗力降低、自理能力下降等多方面影响[28]。然而，也有研究表明年龄与DFU存在负相关[29]。

Haji Zaine等[30]研究发现，糖尿病患者中男性发生DFU的可能性高于女性，男性不仅是DFU高发人群，其截肢风险也较高，是女性DFU患者的1.39～1.77倍[31]。本研究发现，男性糖尿病患者发生DFU居多，这可能与女性自身含有的雌激素能够保护血管有关[32]。研究表明，由于社会角色原因，与女性相比，男性通常需要从事更多的体力劳动或工作，足部暴露于外而更易受外伤[33]。另有研究发现，男性患者吸烟比例较高，烟草对血管有损伤，导致糖尿病周围血管病变的发生率升高[34]。也有研究显示，男性的平均体重高于女性，足部压力高于女性，足部压力增高，可增加DFU的发生[35]。

本研究发现，BMI升高会导致DFU的发生。研究显示，中国糖尿病患者发生DFU患者的BMI显著高于未发生DFU的患者[36]。王圳等[37]在德、英、法三国糖尿病患者发生DFU的危险因素研究中发现，DFU发病率与肥胖水平相关，体重过大会增加足部压力，从而导致DFU的发生。因此，BMI高会增加DFU发生率。

3.2 疾病史与DFU发生的关系

研究显示，糖尿病病程延长可能是发生DFU的危险因素[38]。糖尿病病程延长会使胰岛素抵抗的情况加重，导致血糖水平升高，从而增加下肢动脉硬化发生的风险，加重DFU病情发展[39]。且病程越长可能导致感染、神经病变等发生率升高，从而增加了DFU的发生风险[40]。

DN、DNP、DR均是糖尿病引起的主要微血管并发症。中国糖尿病患者DN发生率为20%～40%[41]。当DN进一步发展，自肾小球排出的血浆白蛋白量不断增加，造成营养成分丢失，致使糖尿病其他并发症的产生或加重[42]。陈灏珠等[43]研究发现，糖尿病合并DN会明显增加DFU的发生风险，尤其是开始做透析的DN患者。血管病变是DN的独立危险因素[42]，亦是DFU的危险因素[42]，原因可能是两者有共同的病理学基础—微血管病变而引起微循环障碍。因此，当糖尿病患者合并DN时，应被归为发生DFU的高危人群。DNP发生率为50%以上[44]，常认为与DFU的发生密切相关[45]。糖尿病合并DNP时，使足部自我保护能力受损，造成足部肌肉萎缩、足部正常结构破坏及皮肤干燥、皲裂等改变，最终导致发生DFU[46]。一项回顾性研究，分析了DNP与DFU的关系，结果显示，DNP是DFU发生的独立危险因素[47]。DR与DFU均是糖尿病微血管并发症，二者密切相关。研究表明，DFU与DR发生率呈正相关[48-49]。谷沛[50]研究发现，糖尿病微血管病变与DFU发生呈正相关，合并DR糖尿病患者的DFU发生风险明显增加。Leese等[51]研究发现，视力不好是DFU的危险因素。

研究表明，血压升高会造成血管舒张功能障碍，动脉内膜中层增厚，从而引起动脉硬化，这与DFU的发生和发展有关[25]。多项研究显示，SBP升高是DFU发生的危险因素[5,7,10,20]。糖尿病患者SBP宜控制在120～130 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），65岁以上患者SBP建议控制在130～139 mmHg[52]。因此，控制血压，尤其是SBP的控制，对于DFU的防治十分重要。

3.3 躯体因素与DFU发生的关系

本研究表明，ABI降低是DFU发生的危险因素。ABI可检测早期肢体缺血情况[53]，而外周动脉疾病是DFU的一项危险因素[54]。Wang等[55]的Meta分析结果显示，ABI水平降低会增加DFU的发生率，甚至增加截肢的发生风险。Wu等[56]研究发现ABI降低是发生DFU的独立危险因素。

国内外研究均表明，高血糖是导致糖尿病神经、血管并发症的重要原因之一[57-59]。由于机体长期处于高血糖状态，使血液呈高凝状态，增加外周动脉粥样硬化的发生，最终导致发生肢端溃疡[33]。研究发现，降低血糖水平能够有效降低微血管病变的发生率[60]。另有研究发现，控制血糖水平可有效改善患者血管钙化的情况，明显降低DFU发生的风险[61]。

TG水平升高会导致动脉发生粥样硬化样改变，进而造成血管病变的发生，而糖尿病患者肢端血管病变会影响DFU的发生及发展[62]。多项研究表明，TG升高是导致DFU发生的危险因素[6-7,15]。本研究显示，HDL-C水平升高可能是DFU发生的保护因素。有研究发现，HDL-C升高对动脉粥样硬化的发生具有保护性作用，而HDL-C降低能促进周围血管病变的发生[63]。

FIB能够反映机体的凝血功能亢进、纤溶活力下降等，主要参与止血、血栓的形成。FIB水平升高会使血液纤溶活力降低，红细胞发生聚集，进而诱发肢端循环障碍，最终致使DFU的发生[64]。研究显示，FIB亦可直接损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化的形成，FIB升高与糖尿病患者发生外周动脉粥样硬化病变密切相关，是其独立危险因素[65]。CRP和WBC是临床常用的炎性指标，也是感染性疾病诊断和病情监测的重要指标。有研究结果证实，CRP是DFU发生的危险因素[66]，随着感染程度的加重，患者WBC逐渐升高[20]。可见CRP、WBC是DFU的危险因素，糖尿病患者应定期随诊，复查CRP、WBC等指标，若患者出现CRP、WBC水平升高，应引起足够重视，可能提示DFU的发生。本研究结果显示，FIB、WBC与DFU的发生无关，可能是由于本文纳入文献量较少，后期有待进一步研究。

总蛋白能够评价患者营养状况，低蛋白血症可使机体营养不良和病死率增加[67]。本研究结果显示，总蛋白降低可能是DFU发生的危险因素。因此，对于糖尿病患者在控制血糖的同时，应适当加强营养支持治疗[69]。

此外，本研究所纳入的研究主要为病例对照研究，仅3篇文献为队列研究，论据不够全面，可能会影响结果的准确性。因此，今后将进一步研究更多的高质量文献从而得出更加准确的结论。

综上所述，高龄、男性、BMI升高、糖尿病病程延长、DN、DNP、DR、SBP升高、FPG升高、HbA1c升高、TG升高、CRP升高、ABI降低、总蛋白水平降低均是DFU发生的危险因素，HDL-C升高是DFU发生的保护因素。未来防治工作中，要针对这些危险因素加强宣教，同时对高危人群定期进行筛查，早发现、早治疗。