温针灸联合透药疗法治疗薄型子宫内膜临床研究

张 瑾，赵虎斌，陈 琳，张星星，滑 玮

(1.西安医学院第二附属医院，陕西 西安 710038;2.空军军医大学西京医院，陕西 西安 710032)

随着辅助生殖技术的飞速发展，体外受精-胚胎移植技术为越来越多的患者解决了生育难题，子宫内膜容受性(Uterine receptivity，ER)下降，是影响胚胎着床的重要因素之一[1]。临床上越来越多的患者因既往宫腔操作史、感染史等，子宫内膜厚度无法达到7 mm，称为薄型子宫内膜(Thin endometrium，TE)，这些患者对激素药物或血管活性药物反应差，治疗难度极大，还可导致胚胎着床率、妊娠率下降，流产率增加[2]。西医常用雌孕激素、生物电刺激治疗素、宫腔灌注术、手术治疗、促进内膜细胞再生等改善ER，妊娠率仍未见明显提高且药物不良反应明显，患者创伤较大[3]。大多中医专家认为肾虚血瘀是TE产生的主要原因，故治疗以补肾活血为基本原则，兼顾温阳暖宫、疏肝健脾，在改善子宫内膜微环境、提高着床率、妊娠率及活产率方面发挥了独特优势[4-6]。本研究旨在系统观察温针灸联合透药疗法对TE肾虚血瘀证患者的影响，尝试为TE患者治疗提供更有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 —般资料 选取2018年1月至2021年1月在西京医院生殖医学中心就诊的106例TE患者，采用随机数字表法分为治疗组和对照组,各53例。对照组年龄24～42岁，平均(29.8±4.4)岁。治疗组年龄25～43岁，平均(30.2±3.6)岁。两组不孕年限、不孕类型、不孕因素组成比例差异无统计学意义。本研究已通过西京医院伦理委员会批准。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

薄型子宫内膜的诊断标准[7]：大部分研究认为，子宫内膜厚度≤7 mm可称为薄型子宫内膜。在辅助生殖技术治疗中，薄型内膜的定义还应详解为：新鲜周期HCG日或冻融胚胎移植周期，雌激素用量达最大、尝试所有方法内膜厚度仍不能达到7 mm者。中医辨证标准[8]:主症为，①婚久不孕；②月经量少或行经时间不足2 d。次症为，① 腰膝酸软；②经血量少，色黯淡质稀；③头晕耳鸣；④性欲淡漠或阴中干涩。典型舌脉：舌质淡，脉沉细弱。凡具备主症及 2项次症参考典型舌脉即可诊断。

病例纳入标准：符合薄型内膜诊断标准;性激素、甲状腺功能正常;患者及家属愿意接受治疗并签署知情同意书；已有2个以上卵裂期胚胎或1个以上囊胚冷冻。排除标准：宫腔器质性疾病如宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜不典型增生、子宫畸形等；子宫内膜异位症；宫腔积液、输卵管积液；严重的肝肾功能障碍；生殖道感染或肿瘤。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用激素替代方案准备内膜，月经第2、3天口服戊酸雌二醇(国药准字H20000031)4～6 mg/d，逐渐加量至9 mg/d，月经干净后阴道放雌二醇片(芬吗通)1片/d，定期B超监测子宫内膜厚度，直至月经第20天，B超提示内膜不再增长，肌注黄体酮注射液(国药准字H33020828)20 mg/d+黄体酮软胶囊(国药准字H20031099)600 mg/d，第3天移植卵裂期胚胎，第5天移植囊胚。

1.2.2 治疗组：激素替代疗法准备内膜(同对照组)，同时加用温针灸结合透药疗法。在月经结束后5 d开始治疗，治疗至月经第20天，先行中医定向透药疗法，透药用方为补肾汤(方剂由淫羊藿、鹿角、菟丝子、枸杞子、熟地黄、当归组成)，取穴气海、关元、肾俞(双)，应用JR-4BS中医定向透药治疗仪，治疗温度36 ℃，强度以患者能够耐受为宜，25 min/次，1次/d。中医定向透药疗法后选双子宫、关元、足三里、内关、三阴交给予温针灸治疗，均用补法，留针 30 min，具体为子宫、关元、足三里行平补平泻,待得气后将艾条(2 cm 为一炷)插在针柄点燃施灸。燃尽后点第二炷至第三炷(阳虚宫冷、阴寒证盛者可多加一炷)。艾条燃尽后除去灰烬,将针取出。施灸后局部皮肤出现微红灼热属于正常现象。

黄体支持和妊娠结局：移植后肌肉注射黄体酮注射液20 mg/d、口服地屈孕酮40 mg/d、黄体酮软胶囊600 mg/d塞阴道，连用14 d。对于经积极治疗后子宫内膜厚度仍未达到7 mm的患者，若连续准备内膜3个周期以上，内膜达到6 mm以上，患者强烈要求移植，可行胚胎移植术。胚胎移植后28 d超声检查可见孕囊、胚芽原始心管搏动为临床妊娠(包括异位妊娠)。

1.3 观察指标

1.3.1 子宫内膜厚度、分型及血流情况：以月经干净第3天为治疗前，月经第20天为治疗后。记录治疗前后患者子宫内膜厚度、形态、内膜下血流搏动指数(PI)及血流阻力指数(RI)。由同一超声医师采用阴道超声方法测量内膜厚度，并在子宫内膜和(或)内膜下区域彩色血流最明显处,用脉冲多普勒显示其频谱，得到RI、PI数值。所有血流测定均至少实现 3～5 个心动周期。

1.3.2 血液流变学、性激素指标检测：采集患者空腹晨起静脉血，检测血浆黏度、红细胞变形指数、红细胞沉降率、雌二醇(E2)、促黄体生成素(LH)、孕酮(P)。

1.3.3 妊娠结局：临床妊娠率、胚胎种植率、流产率及活产率等。临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；胚胎种植率=着床胚胎数/移植胚胎数×100%；流产率=流产周期数/临床妊娠周期数×100%；活产率=活产周期数/移植周期数×100%。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0统计学软件进行分析。计数资料以[例(%)]表示，采用卡方检验；计量资料以均数±标准差表示，用t检验；P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后子宫内膜容受性指标比较 见表2。两组患者治疗前子宫内膜厚度、内膜形态A型比例比较差异无统计学意义，治疗后两组子宫内膜厚度大于治疗前，子宫内膜A型比例高于治疗前(P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后子宫内膜容受性指标比较

2.2 两组患者治疗前后子宫内膜下血流参数比较 见表3。治疗前两组PI、RI比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组PI、RI低于治疗前(P<0.05)，治疗组PI、RI低于对照组(P<0.05)。

表3 两组患者治疗前后子宫内膜下血流参数比较

2.3 两组患者治疗前后性激素水平比较 见表4。两组患者除治疗后雌二醇水平显著高于治疗前之外(P<0.05)，治疗前两组E2、LH、P水平，治疗后两组E2、LH、P水平，治疗组与对照组性激素比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

表4 两组患者治疗前后性激素水平比较

2.4 两组患者治疗前后血液流变学指标比较 见表5。两组治疗前血浆黏度、红细胞变形指数、红细胞沉降率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组血浆黏度较治疗前降低，红细胞变形指数较治疗前升高(P<0.05)，治疗组血浆黏度低于对照组，红细胞变形指数高于对照组(P<0.05)。

表5 两组患者治疗前后血液流变学指标比较

2.5 两组患者妊娠结局比较 见表6。治疗组患者治疗后行胚胎移植42例，对照组患者治疗后行胚胎移植31例，其余患者因内膜厚度未达6 mm未行移植。治疗组移植周期所占比例显著高于对照组。临床妊娠率、胚胎种植率显著高于对照组(P<0.05)。流产率、异位妊娠率、活产率两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表6 两组患者妊娠结局比较[例(%)]

2.6 安全性比较 治疗过程中，两组患者血、尿、便等实验室指标无异常，无严重不良反应发生。

3 讨 论

优质的胚胎和子宫内膜容受状态是决定胚胎着床、成功妊娠的两大要素。大量研究表明子宫内膜的厚度对女性是否能获得妊娠影响重大。Wu 等[9]研究发现，女性子宫内膜厚度低于 7 mm时临床妊娠率仅能达到 17.28%，与子宫内膜厚度为7～14 mm 的女性相比，临床妊娠率显著降低。子宫内膜的厚度直接影响到ER，即子宫内膜对植入胚胎的接受能力，这在人类辅助生殖技术的应用中表现尤为突出，据统计在 ART中发生薄型子宫内膜的概率约为2.4%[10-11]。TE西医治疗方法包括西地那非、生长激素、富血小板血浆、粒细胞集落刺激因子、干细胞治疗等，但仍有部分患者疗效不明显。

中医学将TE归为月经过少、闭经、不孕症等范畴。肾藏精，主生殖、孕育胎儿，如肾精不足，不能濡养冲任则胎膜失养，肾虚是TE产生的主要原因，在中医界已基本达成共识，补肾活血法治疗TE，改善局部血流已成为研究的热点[12]。李伟莉认为天癸不充，精血不足则血行迟滞，肾封藏失职，不能鼓动血行，瘀血渐滞胞宫，胞脉失养而不能摄精受孕[13]。黄雪萍[14]认为血分不调是TE的重要病理基础,采用补肾填精以资血、健脾益气以生血、疏肝行气以柔血、祛瘀化滞以行血之法，从而改善子宫内膜血流灌注，促进子宫内膜生长，增加子宫内膜厚度，提高ER。温针灸取穴关元、子宫、足三里、内关、三阴交可补益肝肾,健脾养血、调经止带、理气和血，艾团的温热力度通过针身传至穴位，起到益肾调经、活血化瘀、温宫暖胞助孕的功效，通过改善和调节子宫内膜血流状况及内膜局部微环境，提高ER，调节内膜与胚胎之间相互作用，促进胚胎着床，以达到提高临床妊娠率的效果[15-16]。有研究证实，针刺三阴交、子宫、关元、中极、气海等穴能够培元固肾，进而改善ER[17]。中医定向透药疗法取穴气海、关元、肾俞，气海利下焦、行气散滞，温补肾阳，透极片中淫羊藿、鹿角温补肾阳，滋补肝肾精血；菟丝子、枸杞子滋补肝肾之阴，养血调经，补益先天之肾精，并培补后天脾脏；熟地黄补血滋阴，可助肾精化生，滋养胞宫胞脉[18]。

本研究采用温针灸联合透药疗法治疗TE，结果发现，与对照组相比，治疗组子宫内膜血流及子宫内膜形态显著改善，子宫内膜厚度明显增厚，改善了内膜微环境，临床妊娠率和胚胎种植率显著提高，与既往研究报道结果一致[19]，验证了这种联合疗法的治疗功效。

本研究虽然获得了一定的治疗效果，但两组中仍有部分患者因治疗后内膜不达标，无法进行胚胎移植或曾经尝试后失败，其中多数内膜极其菲薄。目前临床上将子宫内膜厚度不足5 mm者作为重度薄型子宫内膜的诊断标准；当基底层受到严重损伤时，大部分基底层被单层上皮、纤维组织替代，对激素刺激无反应，导致内膜功能层难以再生，此为顽固型薄型子宫内膜[20]。这部分患者仍需探索其他更有效的治疗方法。另外，本研究的样本量有限，影响了研究结论的可信度，本课题组将继续积累研究数据，期望为TE的治疗提供更可靠的依据。