奋乃静超说明书用药合理性与风险因素分析：一项真实世界研究*

王召健，闫奕龙，郭姗姗，赵志刚，霍记平，李草

(首都医科大学附属北京天坛医院药学部，北京 100160)

真实世界药物研究，即在现实世界搜集与药物研究相关的数据进行分析。因药物临床试验的对象通常不包括儿童和老年人等特殊人群，而药物真实世界研究能帮助企业、医生和患者了解药物在真实世界的疗效(尤其是对特殊人群的疗效)，还可以显示药物使用情况，从而为相关机构制定药物政策提供依据，因此药物真实世界研究必不可少。2016年，美国国会通过了《21世纪治愈法案》，该法案提出真实世界研究可用于药物审批，该决议引起临床和制药行业广泛关注[1]，大量研究随之开展。

经典抗精神病药物自1952年问世以来，一直用于精神分裂症的治疗。奋乃静作为高效价第一代抗精神病药物，被广泛用于精神病治疗，其作用机制可能为阻断脑部多巴胺D2受体，同时也会因此引起锥体外系副反应、迟发性运动障碍、血浆泌乳素增加、口干、视物模糊等不良反应。

超说明书用药，又称药品未注册用法，是指药品使用的适应证、给药剂量、适用人群或给药途径等不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。在国内，相关法律不支持超说明书用药[2]，但是亦未明令禁止。由于药品说明书未能及时更新、同步最新的医学研究，且部分药品说明书内容可能不全面，同时开处方时易受到医生、药师、医药代表和患者的影响[3]，因此超说明书用药在临床广泛存在，在某些条件下，超说明书用药可能为患者带来更好的疗效，例如有研究表明：超说明书用药在治疗某些重症精神分裂症时可能有更好的效果，如抗精神病药物+情绪稳定剂或抗抑郁药、抗焦虑药物等[4]；需要引起重视的是，在超说明书用药时，应使用具有循证证据支持的药物；另外，在超说明书用药时，应尊重患者的知情同意权[5]，避免患者使用说明书时产生误会。

临床实际使用时，医生会根据临床经验，将药物用于其他疾病的治疗，有时甚至利用药物副作用进行治疗，临床应用风险因此增加，在药物使用过程中应引起重视。为确定超说明书用药的疗效与安全性，急需开展大量临床研究，以此提供足够的循证医学证据，保障临床抗精神病药物安全使用。在抗精神病药物的应用中需特别关注传统抗精神病药物，因为这些药物不良反应较第二代抗精神病药物多，同时又是精神分裂症的二线药物，应用较广泛，易对患者造成损害。笔者在本文研究真实世界奋乃静使用情况及其合理性，以期为临床上奋乃静的合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1处方数据基本介绍 处方数据为抽样数据：在《医院处方分析合作项目》[6]数据库中，每季度抽取10 d，包括2个非连续的周一至周五(国家法定假日不抽样)，从各个医院抽取使用奋乃静的处方(周末和节假日除外)。纳入标准：①时间为2017年1月1日至2019年12月31日；②处方药物中必须包含奋乃静；③门诊处方；④给药途径为口服；排除标准：重复的处方。结果共抽取全国42家医院5556张包含奋乃静的门诊处方作为研究对象，男女比例1：1.55(2180：3376)，年龄8～99岁，平均(55±18)岁；医院所在城市中，一线城市：北京9家，广州10家，上海9家；其他省市：哈尔滨1家，杭州9家，沈阳3家，天津1家。

1.2研究方法 超说明书用药具体包括超适应证用药、超适应人群用药、超剂量用药等类型，本研究仅分析超适应证用药情况。

国家药品监督管理局(NMPA)批准的奋乃静说明书中适应证为精神分裂症或其他精神病性障碍、老年性精神病、器质性精神病、儿童攻击性行为障碍、幻觉妄想、焦虑激动、思维障碍、淡漠木僵等症状，以及呕吐呃逆。美国食品药品管理局(FDA)批准的适应证为精神分裂症、严重恶心呕吐。

以NMPA批准的奋乃静适应证为依据，判定处方是否为超适应证用药。精神分裂症、恶心呕吐、呃逆是符合说明书的用药情况，针对说明书中“对幻觉妄想、思维障碍、淡漠木僵及焦虑激动等症状有较好的疗效”和“其他精神病性障碍”的描述，分析时将幻觉、妄想状态、焦虑状态归为符合说明书的一类，将精神障碍视为超说明书用药，因为精神障碍实际上包括多种诊断：脑器质性精神障碍、躯体疾病伴发的精神障碍、精神分裂症、情感型精神病、反应性精神病、其他精神病、神经官能症、人格异常、精神发育不全、儿童期精神疾病等[7]，数据库中精神障碍的具体诊断并不可知，因此分析时统一视为超说明书的诊断；在FDA、uptodate、Micromedex、Cochrane、pubmed、web of science以及中文文摘库等数据库中查找循证证据，循证证据等级用Thomson分级方法进行分级，分析奋乃静使用现状的合理性：大部分文献中奋乃静都是作为对照组与其他药物进行比较，且这些研究的样本量均比较小，Thomson分级中，B类证据的描述为“结论冲突的随机对照试验的荟萃分析；小规模或研究方法有显著缺陷的随机对照试验；非随机试验；非随机研究”，因此将这些文献类型的证据等级归为B类，这些文献大部分为随机对照试验，但是样本量并不大，分析时仍把这些证据归为“建议使用”级。

本研究还分析了不同诊断分类中奋乃静的超说明书用药情况，利用国际疾病分类第10版(ICD-10)对数据中数量较多的诊断进行分类，分析奋乃静在各疾病类别中的使用情况，如精神障碍类(F06、F09、F43、F99)、抑郁类(F32、F33)、睡眠障碍类(G47、F51)等。

1.3统计学方法 使用SPSS25.0版统计软件分析影响奋乃静超说明书用药的因素，采用二元logistics回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义，计数资料采用例数(百分比)描述；其中，在研究时间因素和报销类别因素的影响时，分别将2018年、2019年奋乃静处方的使用情况与2017年的情况比较，将属于“其它和无信息”“自费和外地医保”的奋乃静处方与属于“有医保和部分医保”的奋乃静处方作比较。

2 结果

共抽取处方5556张，其中超说明书用药处方2404张，占所有处方的43.3%。

2.1奋乃静超说明书用药情况——按人群特征分类 见表1。2180例男性患者中，超说明书用药率39.9%；3376例女性患者中，超说明书用药率45.5%。<12岁患者使用奋乃静为超适应人群用药；12～17岁患者超说明书用药率50.0%；18～65岁患者超说明书用药率37.0%；>65岁患者中，超说明书用药率56.3%。精神心理科医生开具的处方中，超说明书用药占33.8%，其他科室超说明书用药率为82.8%；一线城市奋乃静超说明书用药率39.7%，而非一线城市为72.1%，说明<18岁、>65岁、在非精神心理科就诊、非一线城市患者超说明书用药风险较大。

表1 使用奋乃静的患者基本特征

2.2奋乃静超说明书用药风险因素分析 见表2。二元逻辑回归分析结果显示，地区、时间、科室类别、是否报销与报销类型、年龄、联合用药数量、性别、药品费用均P<0.05，差异有统计学意义，说明超说明书用药发生与这些因素相关，而诊断数量P>0.05，表示奋乃静超说明书用药不受诊断数量影响。其中，非一线城市超说明书用药风险较一线城市超说明书用药风险高，OR=3.498[95%CI(2.846，4.299)，P<0.001]；非精神心理科超说明书用药风险较精神心理科超说明书用药风险高，OR=6.359[95%CI(5.265，7.681)，P<0.001]；在报销类别中，与“有医保或部分医保”相比，“自费+外地医保”、“其他+无信息”的超说明书用药情况差异有统计学意义，OR值分别为1.719[95%CI(1.455，2.031)，P<0.001]、2.993[95%CI(2.021，4.433)，P<0.001]；女性患者较男性患者更容易发生超说明书用药OR=1.185[95%CI(1.047，1.341)，P=0.007]，说明当患者具有这些因素时，超说明书用药风险将不同程度增加。

表2 奋乃静超说明书用药风险因素分析

2.3奋乃静在不同疾病分类中的超说明书用药情况 见表3。在幻觉和妄想、焦虑分类中超说明书用药率分别为13.6%、42.2%，在其他诊断的类别中超说明书用药率更高，甚至接近100%，如睡眠障碍、神经症、癫痫、脑损伤性疾病、老年性精神病(痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等)等，精神障碍为超说明书用药中最多的一类(713例，占12.8%)，一部分诊断有循证证据支持，如精神障碍类、双相情感障碍类、带有精神症状的抑郁等；表4为精神障碍、抑郁、双相障碍三类的循证证据类型，大多为Thomson分级B级、推荐强度为“建议使用”级。

表3 奋乃静在各疾病分类中的超说明书用药情况

表4 奋乃静超说明书用药的循证医学类型

2.4奋乃静联合用药的超说明书用药情况 见表5。单独使用奋乃静进行治疗的超说明书用药率较高，为63.3%；奋乃静联用另一种药物的超说明书用药率为37.8%，最常见前5个联用方案为奋乃静与奥氮平、氯氮平、氯丙嗪、喹硫平、利培酮联用，均为“抗精神病药物+抗精神病药物”方案；3种药物联用超说明书用药率为34.9%，最常见联用方案为奋乃静与阿普唑仑+奥氮平、艾司唑仑+氯丙嗪、阿普唑仑+氯氮平联用；超过4种药物联用超说明书用药率为39.6%，存在不合理用药情况；所有联用方案主要用于精神分裂症治疗，“抗精神病药物+抗精神病药物”方案常见。

表5 奋乃静联合用药情况

3 讨论

3.1奋乃静超说明书用药情况 本研究中，奋乃静超说明书用药率43.3%，与MARSTON等[8]研究报道的50%相比，奋乃静超说明书用药率相似。本研究中，临床奋乃静超说明书用药情况较普遍，>65岁患者和非一线城市患者治疗当中更为严重。

由于药品说明书更新、同步落后于临床研究，未能及时收录药品上市后临床研究的结果，如果单纯将药物应用于药品说明书中的适应证，治疗中的药物选择将受到极大限制，可供选择的药物也极为有限；有时药品说明书中的适应证并不明确，这也会导致超说明书用药情况的发生，例如本研究中奋乃静的适应证“对幻觉妄想、思维障碍、淡漠木僵及焦虑激动等症状有较好的疗效”，没有证据显示奋乃静可用于焦虑障碍的治疗，因此分析时将除焦虑状态以外的焦虑类诊断视为超说明书用药情况；另外，精神障碍并不全是超说明书用药的情况，因为精神障碍实际上包括精神分裂症等多种诊断，但患者具体为何种精神障碍并不可知，分析时均视为超说明书用药，这可能导致奋乃静超说明书用药率较实际值偏高。

3.2奋乃静超说明书用药风险因素分析 风险因素分析结果显示，非一线城市地区超说明书用药率较一线城市高[OR=3.498，95%CI(2.846，4.299)，P<0.001]，这可能与一线城市医疗水平更高、医务人员用药经验更丰富有关；非精神心理科超说明书用药率较精神心理科高[OR=6.359，95%CI(5.265，7.681)，P<0.001]，这可能因为精神心理科医生、药师对抗精神病药物更了解，拥有更丰富的抗精神病药物使用经验；与“有医保或者部分医保”相比，“自费+外地医保”、“其他+无信息”的超说明书用药风险比较高[OR=1.719，95%CI(1.455～2.031)，P<0.001]；[OR=2.993，95%CI(2.021，4.433)，P<0.001]，原因可能是使用医疗保险时，如果医生开出超说明书用药处方，医保局可能拒绝支付费用[9]，所以医生给使用医保的患者开处方时会更小心，避免超说明书用药。

3.3奋乃静在各疾病分类中的超说明书用药情况 在查找文献时，发现奋乃静的循证资料比较少，FDA批准的适应证仅为精神分裂症、恶心呕吐，Micromedex显示的结果也是如此，在UpToDate发现一些循证证据支持超说明书使用，但是关于奋乃静的研究不多，大部分是第二代抗精神病药物(如奥氮平、氯氮平)与其他药物联用的证据，说明奋乃静的超适应证研究工作仍需开展。

查找奋乃静超适应证用药情况时，发现奋乃静可以用于器质性精神障碍[10]、躯体障碍所致精神障碍[11]、脑血管所致精神障碍[12]、乙醇所致精神障碍[13]、老年精神障碍[14]、病毒性脑炎所致精神障碍[15]、精神病性抑郁[16-18]、伴有精神症状的抑郁症[19]、情绪障碍[20]、伴精神症状的躁狂发作[21]、癔症[22]等疾病的治疗，具体研究情况见表4。

如表3显示，在睡眠障碍和脑损伤性疾病当中仍有一部分具有循证证据支持，这应该是同一例患者具有的其他诊断所致，如某例患者的诊断为睡眠障碍、精神病性抑郁，计数时也会将睡眠障碍的超说明书类型归为有循证证据支持；分析时，将痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森综合征等老年性精神病均归为超说明书的一类，虽然有研究表明，可以将奋乃静等抗精神病药物联用[23-24]治疗痴呆，但奋乃静药品说明书以及FDA均有黑框警告：增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率；LEE等[25]的一项系统评价研究显示，非典型抗精神病药(如氯氮平、奥氮平等)对痴呆患者最多具有轻微的疗效，但在痴呆患者中，产生的不良反应也更常见，因此不建议将奋乃静等抗精神病药物用于痴呆相关的治疗；另外，奋乃静药品说明书显示奋乃静禁止用于帕金森病、帕金森综合征患者；SINK等[26]的一项Meta分析研究了多种典型抗精神病药物(如氟哌啶醇、甲硫达嗪、氯丙嗪、乙酰奋乃静等)对痴呆患者的疗效，发现这些药物没有效果。综上所述，将痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森综合征归为超说明书用药的一类。在本研究中，老年性精神病(痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、帕金森综合征)占5556例处方的4.7%(263例)，具有一定用药风险，提示仍需规范奋乃静等抗精神病药物在痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中的应用，加强监督，尽量避免使用抗精神病药物治疗此类患者。

3.4奋乃静联合用药合理性分析 奋乃静联用的药物中，前5位最常联用的药物为奥氮平、氯氮平、喹硫平、氯丙嗪、利培酮，其中氯丙嗪为第一代抗精神病药物，与奋乃静(羟哌氯丙嗪)属同一类别药物，属于重复用药，应避免合用；奥氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮为第二代抗精神病药物，可见在奋乃静两药联用中，抗精神病药+另一种抗精神病药方案非常常见。在一项2198例患者的随机对照研究中，邹银珍等[27]发现联合用药组患者出现不良反应风险高于单一用药组；CIVAN等[28]的研究显示，抗精神病药物联用不仅不能缩短患者住院时间，相反可能使其延长。因此，临床使用时应减少抗精神病药物联合使用数量。但是，并非在任何情况下都应该避免抗精神病药物的联用。例如为了保证精神分裂症急性期以及难治性精神病治疗效果，可以联合某些抗精神病药物[29-30]，但需评估风险-效益比，尽量避免不良反应发生。综上所述，在保证抗精神病药物治疗效果的前提下，应尽量减少抗精神病药物联用。

在奋乃静三药联用方案中，前3位最常见的联用方案是奋乃静与阿普唑仑+奥氮平、艾司唑仑+氯丙嗪、阿普唑仑+氯氮平联用，阿普唑仑和艾司唑仑均具有镇静、抗焦虑作用，奋乃静与其联用可能为了治疗焦虑症、失眠症等，三种药物联用方案中“抗精神病药物+抗精神病药物”依然很常见，临床使用时应引起重视，需仔细评估治疗方案的风险-效益比，减少对患者的损害。

在四种药物及以上药物联用的方案中，抗精神病药物与抗精神病药物联用的情况依然很常见，最常见的方案为奋乃静+利培酮+氯丙嗪+氯氮平，均为第一代抗精神病药物，联用后会大大增加不良反应发生风险，临床使用时应谨慎，尽量避免上述联合用药方案；此外，笔者在本研究还发现抗抑郁药重复用药，主要是西酞普兰、阿米替林、舍曲林、氯米帕明、帕罗西汀、度洛西汀等抗抑郁药物之间联用。这些联用方案可能导致多种不良后果：增加药物血药浓度，加大发生不良反应风险，如氟西汀与马普替林、与氯米帕明联用，碳酸锂与氯氮平联用；或者增加不良反应种类，如曲舍林与阿米替林联用、丁罗环酮与西酞普兰、与氟伏沙明联用、曲唑酮与度洛西汀、与坦度罗酮联用，这些方案不仅加大不良反应发生风险，还可能引发5-羟色胺(5-HT)综合征，甚至危及生命。另外，曲唑酮与奋乃静联用可引起低血压等。总体上，当联用药物数量、种类增加时，不良反应发生风险也随之增加。

本研究中，奋乃静联合使用情况占全部处方的76.5%，联合应用很普遍，最常见的是两种药物联用，存在不合理用药现象，提示临床应规范奋乃静联合使用管理，在保证疗效前提下，提倡减少抗精神病药物联用数量，尽量避免不良反应发生。

3.5局限 本研究分析了全国奋乃静超说明书用药情况，但数据中非一线城市的病例比较少(616例)，两者样本量相差较大，会增大分析误差；另外，本研究只有门诊患者，也没有跟踪随访，奋乃静使用是否有效、是否发生不良反应并不可知，还需要更多的研究说明奋乃静的超说明书用药是否有效，从而为临床提供循证证据。

笔者研究真实世界中奋乃静在全国各医院的使用情况，发现奋乃静超说明书使用比较普遍，超说明书用药的发生与就诊地区、科室、医保类型等多个因素有关；联合用药的情况很普遍，且存在不合理用药现象，主要是重复用药、联用后不良反应的种类和发生风险可能增加。超说明书用药的疗效有待进一步观察、研究，以确定这些使用方案是否有效、合理，为临床提供证据。