动脉瘤性蛛网膜下腔出血早期中性粒细胞—白蛋白比值与迟发性脑缺血的相关性研究

秦东旭 阮金成 侯玉武 高海峰 张功义

联勤保障部队第九八九医院(平顶山院区)神经外科,河南省平顶山市 467000

以高死亡率为特征的神经动脉瘤性蛛网膜下腔出血(Aneurysmal subarachnoid hemorrhage,aSAH)是神经外科常见的急症之一，迟发性脑缺血(Delayed cerebral ischemia,DCI)是aSAH最严重的一种继发性脑损伤[1]。 DCI的发病与远期不良预后密切相关。DCI的预防、早期发现、诊断和治疗对aSAH至关重要。因此，早期识别与DCI发生的相关高危因素有助于降低DCI的发生率，减少患者的脑损伤，并改善生存率和长期生活质量。目前，DCI的发生机制尚不清楚，根据最新文献报道[2]，已证实DCI的发生与凝血和纤溶系统、皮质扩散性抑制、免疫系统和脑微血管病变有关。炎症已被公认为是导致血管痉挛的关键因素，并在DCI等疾病发展过程中发生恶化。已证明中性粒细胞与白蛋白比值(NAR)是血管炎症的潜在生物标志物， 是a-ST段抬高型心肌梗死、接受颈动脉血管成形术和支架植入术的支架内再狭窄、癌症和败血症的阳性风险因素。然而，NAR与aSAH后DCI发生之间的联系仍不明确。在本研究中，笔者试图研究aSAH患者早期NAR水平是否有助于识别DCI高危患者，报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究是一项单中心回顾性研究，选取我院2018年4月—2021年4月发病后24h内的68例aSAH患者。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)患者在aSAH发作后24h内入院，经计算机断层扫描(CT)证实；(3)病历有准确记录入院时的NAR水平；(4)经CT血管造影或数字减影血管造影证实了颅内动脉瘤引起的aSAH。排除标准：(1)患者在过去1个月内有任何类型的手术或急性或慢性感染；(2)既往使用抗血小板和抗凝药物或免疫抑制剂；(3)其他系统性疾病，如自身免疫性疾病、尿毒症、肝硬化、癌症、慢性肺病和由冠状动脉引起的心力衰竭。本研究获得我院伦理委员会批准。

1.2 数据收集 使用改良Fisher(mFisher)分级量表评估患者入院CT扫描显示的蛛网膜下腔出血范围，并根据世界神经外科学会联合会(WFNS)分级评价aSAH的严重程度。在本研究中，入院WFNS分级3级和mFisher 3级被确定为重度aSAH。收集患者基本信息(年龄、性别)、既往病史(高血压、糖尿病)和其他放射学参数(脑室内出血)，并对实验室数据进行评价。分析入院后立即从患者外周血液中获得的NAR数据。在不存在其他可能相关原因和/或格拉斯哥昏迷量表评分降低至少2分的情况下，将DCI描述为局灶性神经功能缺损。

1.3 统计学方法 使用SPSS26.0软件进行统计分析，连续变量表示为中位数(四分位距)，并使用ManneWhitneyU检验。分类变量表示为计数(百分比)，并使用t检验、χ2检验或Fisher精确检验进行分析。通过Spearman等级校正检验分析双变量相关性，采用Logistic回归模型分析评价DCI的预测因素。以受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)评价NAR作为DCI的预测值。此外，使用Z检验比较WFNS分级、mFisher分级和NAR之间的ROC曲线。设定P<0.05表示为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基本特征 最终分析共纳入68例aSAH患者，其中26例患者(38.2%)在aSAH后发生DCI。DCI组患者平均年龄、具有脑室内出血及糖尿病史比例、NAR和D-二聚体含量明显高于非DCI组(P<0.05)。此外，DCI组和非DCI组在WFNS等级和mFisher等级分类构成方面差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 患者基本特征比较

2.2 NAR与aSAH疾病严重程度(mFisher等级、WFNS等级)的相关性分析 随着mFisher、WFNS等级的逐渐升高，NAR值逐渐升高，mFisher、WFNS各等级间NAR值比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。详见表2。经Spearman相关性分析显示，NAR水平与aSAH疾病严重程度分级(mFisher等级、WFNS等级)呈显著正相关(r=0.785、0.812，P<0.05)。

表2 mFisher、WFNS各等级间NAR值比较

2.3 迟发性脑缺血发生的危险因素Logistic回归分析 对变量进行赋值，将年龄、WFNS分级、mFisher分级、合并糖尿病、合并脑室内出血、NAR等指标纳入多元Logistic回归方程，分析结果可以看出，最终纳入方程的变量为NAR、WFNS分级和mFisher分级，OR值分别为3.684、2.976和2.496，说明在其他变量控制不变的情况下，NAR、WFNS分级和mFisher分级每增加一个单位，迟发性脑缺血发生的危险度增加3.684倍、2.976倍和2.496倍，NAR、mFisher分级和WFNS分级是动脉瘤性蛛网膜下腔出血并发迟发性脑缺血的主要危险因素。详见表3。

表3 迟发性脑缺血发生的危险因素Logistic回归分析

2.4 受试者工作特征曲线分析 比较WFNS分级、mFisher分级和入院时NAR在识别动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的迟发性脑缺血的特异性和灵敏度。结果显示，WFNS分级、mFisher分级和NAR的曲线下面积AUC分别为0.721(95%CI：0.657～0.785)、0.763(95%CI：0.700～0.825)和0.812(95%CI：0.763～0.861)。详见图1。

图1 受试者工作特征曲线分析

3 讨论

据文献报道[3]：aSAH的年发病率为(8.1～11.4例)/100 000例。然而，不同地区和国家aSAH的发病率表现出显著的差异性，主要取决于地理位置、年龄、种族和个体风险特征等。在美国，aSAH的年发病率估计为9.7/100 000[4]，已有研究推测多种危险因素会影响aSAH的发病率，包括吸烟、高血压、心血管健康状况、饮酒、家族易感性、种族以及老龄化。目前，aSAH发病率下降的根本原因尚不清楚，但据推测，吸烟率降低、血管健康改善、早期检测和抢先治疗未破裂颅内动脉瘤(UIA)是aSAH发病率下降的主要原因。

Huang H等[5]研究发现，老年患者(即≥65岁)的aSAH发生率较高，且不良结局的固有风险更大，这是aSAH自然史以及发达国家人口老龄化的一个特征。作为衰老过程的一部分，血管脆性、获得性微损伤和反复的壁面剪切应力，伴随血管危险因素被认为易使aSAH老年患者动脉瘤形成和破裂。我国Duan W等[6]学者报道：在中国 aSAH 患者中，DCI 与严重的临床病程、不良结局和长期死亡率相关，其中女性、糖尿病史是aSAH后DCI发展的独立早期风险因素。此外，Wáng YX等[7]研究发现：女性动脉瘤性蛛网膜下腔出血的发病率在30岁以后高于男性，男性动脉瘤性蛛网膜下腔出血的发病率可能在37岁以前高于女性。研究还表明，绝经期可能不是导致女性动脉瘤性蛛网膜下腔出血发病率高于男性的唯一主导因素。

在aSAH的早期病程中，白细胞 (WBC) 计数增加可以表明aSAH病理变化已由初始损伤引发全身炎症状态。Mahta A等[8]报道早期 WBC 趋势可以作为aSAH预后重要的潜在预测指标。目前，已经证实用于预测aSAH患者DCI发生的危险因素包括与炎症相关的多项指标(白细胞计数、C-反应蛋白、蛋白质、磷脂酶A2、组织激肽释放酶)、与微血栓形成相关的指标(血小板活化因子和D-二聚体)、与脑代谢相关指标(脑脊液中谷氨酸和乳酸代谢)以及与脑损伤有关。本研究通过量化分析aSAH后NAR与DCI之间的相关性，结果表明高NAR与DCI显著相关。在临床中，DCI是aSAH常见的严重并发症，通常发生在aSAH发病2周内。DCI通常发展为神经永久性损伤，是导致aSAH患者致残甚至死亡的主要原因，DCI治疗效果往往不理想，而神经炎症和NAR是近年来aSAH后发生DCI领域研究的一个新主题。

事实上，NAR是恶性肿瘤、心肌梗死、败血症和再狭窄的预测因子。在aSAH患者中，炎症反应、中性粒细胞和白蛋白之间存在复杂的关系。蛋白质被认为是人体内重要的抗氧化剂，可以延缓血浆中神经元的死亡，并可降低血—脑屏障的通透性和脑水肿。此外，白蛋白可在不增加血浆浓度的情况下升高血浆渗透压，从而扩大血管内容量，改善微血管循环，减少脑血管痉挛，降低DCI的发生率。以往的研究揭示，使用白蛋白治疗可以增强aSAH患者的器官功能，减少并发症。最近在一项多中心初探性临床试验[9]，通过评估动脉瘤性蛛网膜下腔出血后入院营养指数(PNI)控制与DCI有关的营养状态(CONUT)的相关性，结果发现在aSAH患者中采用1.25g/(kg·d)白蛋白治疗是安全的，可产生更好的治疗效果和临床预后。此外，NAR增加会诱发aSAH后出现DCI的病理机制还包括过度神经炎症，表现为中性粒细胞增加，粒细胞计数以及白蛋白下降导致神经保护作用减弱。还有Bacigaluppi S等[10]研究发现：NAR增加后机体生理应激反应导致内源性儿茶酚胺和皮质醇的发作后释放增加，从而继发性脑损伤，进一步引起脑血管痉挛，促进DCI发生，最终导致aSAH患者残疾或死亡，可见NAR可能与aSAH后脑血管功能障碍有关。

目前，WFNS分级和mFisher分级被广泛用于评估aSAH后出血的严重程度。通常WFNS 3级和mFisher 3级被称为重度aSAH。本研究证实NAR水平的增加与aSAH疾病严重程度的增加密切相关。同时，重度aSAH患者NAR水平高于其他患者。总之，可以通过测量NAR来评估aSAH患者出血的严重程度。从单变量分析中，我们发现NAR是DCI的危险因素，并且NAR还是aSAH后发生DCI的一个独立的预测因子。在Logistic回归分析中校正了许多混杂因素后评估aSAH发生DCI的危险因素，包括NAR、mFisher分级和年龄与aSAH发生DCI具有密切相关性。此外，为了量化分析各因素对aSAH发生DCI评估能力，本研究使用了ROC曲线分析发现，WFNS分级、mFisher分级和NAR的曲线下面积ROC分别为0.721(95%CI：0.657～0.785)、0.763(95%CI：0.700～0.825)和0.812(95%CI：0.763～0.861)，上述结果表明NAR可显著预测aSAH发生DCI的风险。此外，其预测能力与mFisher分级相似，但高于WFNS分级。笔者推断这可能是因为NAR指标比临床分级更容易量化，并且NAR能够反映患者身体状况的细微变化，这在临床分级中可能无法反映。总之，NAR可能是一个有前景的生物标志物来评估aSAH的严重程度和预测aSAH后发生DCI的风险，NAR对DCI的预测性能与WFNS分级和mFisher分级相当。

本研究仍存在一些局限性。首先，我们采用了回顾性研究设计，其中不受控制的混杂因素可能影响患者的预后。其次，本研究是一项单中心研究，因此，需要更广泛的多中心前瞻性队列研究来充分验证本研究的结果。