2022版《CSCO前列腺癌诊疗指南》更新要点解读

顾伟杰， 朱耀

2022年 6 月12日，万众瞩目的2022版《CSCO前列腺癌诊疗指南》发布会隆重召开，发布和解读了该指南在2022年的更新要点。新版指南秉持“立足国际视野，聚焦中国特色；注重特定亚型，精准规范并重；联合治疗增效，组合优于序贯”的理念，对前列腺癌的筛查与诊断、不同疾病阶段治疗等内容做了内容补充和推荐调整，同时新增了“前列腺癌特定亚型的诊疗”章节，以期更好地实现患者的全程管理。笔者总结新版指南更新要点，结合最新循证医学进展和药物可及性变化进行了解读。

1 前列腺癌的筛查与诊断

前列腺癌患者的生存时间与其临床诊断时恶性肿瘤分期密切相关。我国前列腺癌初诊病例以临床中晚期居多，临床局限性病例仅为30%，导致我国前列腺癌患者的总体预后较差[1]。由于前列腺癌发病隐匿、进展较慢，因此，对高风险人群进行前列腺癌筛查，通过实验室检查、影像学检查、病理学检查等手段诊断早期前列腺癌，并予以规范化治疗，是改善我国前列腺癌患者预后的重要手段。

1.1 扩展早期精准筛查人群

2022版指南新增对携带MSH2、PALB2或ATM突变且>40岁的中国男性，推荐接受前列腺特异性抗原(prostate specificantigen, PSA)筛查，此次更新是基于一项中国人群的大样本全国多中心队列研究[2]。该研究纳入了复旦大学附属肿瘤医院、中国香港大学威尔士亲王医院、四川大学华西医院、中山大学肿瘤防治中心等中心的1 836例中国前列腺癌患者，分析了胚系基因突变与临床特征的关系，研究表明除BRCA2基因外，携带MSH2、PALB2或ATM基因胚系致病性突变的中国男性，患前列腺癌的风险显著增加，分别是非突变人群的15.8、5.1、5.3倍。因此，对于携带这些致病型胚系突变的人群，推荐更早接受PSA筛查。此外，对于PSA筛查异常的男性，应进一步复检PSA，对于仍出现异常者，可使用尿液、前列腺健康指数(prostate health index，PHI)、影像学、风险计算器进行进一步精准诊断[3]。

1.2 前列腺癌的诊断

1.2.1 前列腺健康指数 对于筛查中PSA异常的男性，可结合使用PHI进行进一步精准诊断。使用风险分层工具如PHI可以减少MRI扫描和穿刺。根据一项纳入545例初次活检男性、比较评估多种诊断路径的前瞻性多中心研究，使用PHI≥30作为风险分层工具决定是否进行MRI扫描以及穿刺时，将减少约25%的MRI扫描和穿刺[4]。

1.2.2 影像学检查在前列腺诊断中的应用 多参数核磁共振成像(mpMRI)已经被广泛应用于前列腺癌的诊断中，是首选的影像学检查方法，仅当mpMRI不可及或患者无法进行MRI检查时，经直肠超声可作为首选的影像学检查方法。CADMUS研究纳入了307例行mpMRI和超声诊断的患者，共257例进行了前列腺穿刺活检[5]。研究显示，与mpMRI相比，使用经直肠超声诊断的临床有意义前列腺癌减少4.3%，进行活检的患者增加11.1%。此外，PSMA PET-CT 联合mpMRI可能会进一步提升临床有意义前列腺癌的检出率。一项296例患者的前瞻性多中心队列研究显示[6]：针对于检出临床有意义的前列腺癌，PSMA PET-CT联合前列腺mpMRI检查相比单用mpMRI可提高阴性预测值(91%vs.72%)和敏感性(97%vs.83%)。同样地，PSMA PET-CT在前列腺癌影像学分期上同样有着较高的灵敏度和特异性，显著提升前列腺癌早期转移诊断的准确率。一项前瞻性随机研究proPSMA[7]纳入了302例高危前列腺癌患者，比较了PSMA PET-CT和常规成像(腹部CT和骨扫描)的诊断效能。结果显示，在初始分期方面，PSMA PET-CT的准确性优于常规成像组(92%vs.65%)。

近年来基于mpMRI的前列腺靶向穿刺在国内开展日趋广泛。mpMRI能够更可靠地定位可疑区，既能减少不必要的穿刺，又能有效地提高穿刺的准确性，继而提高了有临床意义前列腺癌的检出率，减轻患者痛苦并减少术后并发症。STHLM3-MRI研究显示[8]，在PSA筛查人群使用mpMRI相较于标准活检组可以显著减少临床无意义癌的检出(4%vs.12%)。此外，一项系统回顾研究对比了靶向经会阴与经直肠穿刺的检出率，结果显示MRI经会阴穿刺时的临床有意义癌检出率更高(86%vs.73%)[9]。目前，不同靶向穿刺图像引导技术之间差异无统计学意义。

1.2.3 前列腺癌的基因检测 新版指南新增推荐局限性的前列腺癌患者考虑接受基因检测，尤其是携带不良病理因素的患者。华西医院研究表明约50.0%的局部晚期/转移性导管内癌(intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P)前列腺癌患者存在致病性体系突变，包括BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2和PALB2等基因，因此对于该类患者，应尽早接受基因检测，从而指导后续治疗。此外，血浆ctDNA与组织检测具有较高的一致率，可在组织标本不能获取时，作为替代样本。PROfound研究及TRITON2/3研究回顾性分析表明转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer,mCRPC)患者的组织和血浆配对样本的检测一致性为82%～91%[10]。两项针对中国mCRPC患者的分析也表明组织和血浆配对样本检测的阳性一致性约为90%[11-12]。

2 局限性前列腺癌

2.1 主动监测

主动监测是指对于临床极低危、低危型和少部分预后良好的中危型前列腺癌，为避免局部治疗的不良反应及影响生活质量，主动选择不即刻施行局部治疗而进行严密随访的治疗方法，该方案在欧美国家较为常见。一项针对亚洲前列腺癌流行病学研究表明，主动监测在极低危和低危亚洲前列腺癌患者中的使用比例为18.2%[13]。对于中危患者而言，主动监测适用于仅有单一风险因素且影像学和活检危险程度较低的患者[14]。ISUP 3级的患者不应进行主动监测。若在主动监测期间，患者出现PSA进展或DRE改变或MRI改变，应在重复穿刺活检明确组织学改变时再开始积极治疗[15]。

2.2 放射治疗

本次指南更新特别强调了放射治疗在局限性前列腺癌治疗中的地位，对于合并不同危险因素的患者提出了不同的放疗方案。对排尿功能良好、ISUP等级为2级且活检针数<33%的中危、低危患者，可提供低剂量率(low dose rate，LDR)近距离放疗。对排尿功能良好且ISUP 等级为3级和(或)PSA为10～20 μg/L的中危患者提供LDR或高剂量率(high dose rate，HDR)近距离放射治疗，并结合调强放疗(IMRT)/容积调强放疗(VMAT)和影像引导适形调强放射治疗(IGRT)的方案。此项更新是基于美国近距离放疗协会的一篇系统综述，该综述讨论了不同放疗方案在不同危险分层患者人群中的疗效[16]。此外，对于高危/极高危患者可考虑使用全盆腔放疗。POP-RT研究是一项Ⅲ期、单中心的随机对照研究[17]，共纳入224例高危/极高危局限性前列腺癌患者，1∶1随机分为全盆腔放疗组(剂量为前列腺68 Gy/25，盆腔淋巴结包括髂总淋巴结50 Gy/25)和仅前列腺放疗组(剂量为68 Gy/25)，旨在探索两种放疗方式对患者的疗效。结果显示，全盆腔放疗组相较于仅前列腺放疗组，5年无生化失败生存(95.0%vs.81.2%)及无病生存(89.5%vs.77.2%，P=0.002)均更具优势，但两组患者的OS差异无统计学意义。

2.3 高危患者术后辅助放疗和早期挽救性放疗

前列腺癌根治术后，部分具有切缘阳性、pT3～pT4、淋巴结转移等病理特征的患者，术后有较高的生化复发、临床进展风险，肿瘤特异性死亡率较高。指南推荐患者尿控功能恢复后接受辅助放疗(adjuvant radiotherapy，ART)。目前有四项RCT研究(SWOG 8794，RTOG 22911，ARO 9602，FinnProstate Group)10年以上随访结果显示，术后辅助放疗可以显著提高无疾病进展生存率和总生存率[18]。

关于ART和早期挽救性放疗(salvage radiotherapy，SRT)的比较，目前有三项随机对照临床研究(RADICALS-RT[19]、RAVES[20]和GETUG-AFU-17[21])报道了中期结果，随访时间在4.90～6.25年，ART与早期SRT相比无疾病进展生存率差异无统计学意义，但早期SRT有利于显著降低2度以上晚期放疗不良反应和3～4度尿道狭窄的发生率。到目前为止，三项研究均没有无转移生存率或总生存率数据。值得注意的是，在所有三项试验中，患者接受SRT前的中位PSA值仅为0.24 μg/L，因此，患者根治术后一旦出现PSA上升，就应密切追踪并考虑早期SRT。此外，在所有三项试验中，根治术后不良病理(ISUP 4～5和pT3伴或不伴切缘阳性)的患者比例较低(10%～20%)，对这部分患者ART仍然值得推荐。在获得长期随访结果数据之前，对有不良病理特征的患者，ART和早期SRT均为重要治疗手段。

2.4 生化复发的风险分层

生化复发(biochemical recurrence，BCR)与前列腺癌根治性治疗后发生远处转移、肿瘤特异性死亡以及总体死亡风险的发生密切相关。依据临床和病理参数(病理T分期、血清PSA、ISUP分组、PSA-DT以及根治性治疗到生化复发的间隔时间等)可以实现BCR的风险分层。国内一项回顾性研究分析了890例行前列腺癌根治术患者生化复发危险因素，结果显示，1、5、10年的无生化复发生存率分别为98.1%，83.1%，68.4%。多因素分析显示，术前穿刺阳性针数占比是否>33%(P=0.007)和穿刺病理Gleason评分(P=0.041)是影响临床治愈的独立危险因素，而术后是否达到临床治愈(P=0.001)和术后病理分期(P<0.001)是生化复发的独立危险因素[22]。应尽早评估患者确诊时的病理参数对患者进行BCR风险分层，指导后续治疗。

3 转移性激素敏感性前列腺癌

近年来针对转移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)的诊疗方案不断取得突破性进展，临床研究已经从雄激素剥脱治疗(androgen deprivation therapy，ADT)联合新型内分泌药物(NHA)的二联方案，走向ADT+NHA+化疗的三联方案，并取得了阳性结果。但该方案的临床疗效和最佳适用人群仍需要等待和观望。

2021年ESMO大会公布了大Ⅲ期临床研究PEACE-1的结果[23]。PEACE-1研究共纳入1 173例新诊断mHSPC患者(其中57%为高负荷组，43%为低负荷组)，分别在标准治疗的基础上联合阿比特龙/泼尼松和(或)局部放疗，主要终点是患者的总生存期。结果显示：与单纯接受标准治疗组(ADT+多西他赛)相比，ADT联合阿比特龙及多西他赛可以显著改善患者的总生存(5.7年vs.4.7年,HR=0.82，P=0.03)及影像学无进展生存(4.5年vs.2.2年，HR=0.54，P<0.000 1)。但亚组分析显示，ADT联合阿比特龙及多西他赛在改善总生存方面对于高瘤负荷患者更加显著(5.1年vs.3.5年，HR=0.72，P=0.019)，低瘤负荷患者无显著获益(NRvs.NR，HR=0.83，P=0.66)。在不良反应方面，联合阿比特龙治疗，并没有增加严重的血液学毒性，只是在肝毒性和高血压方面，联用阿比特龙略高一点。因此，经评估高瘤负荷的mHSPC患者，身体状况允许化疗时可考虑此联合方案。

2022年ASCO-GU大会上公布了另外一项达罗他胺三联方案ARASENS研究的结果[24]。ARASENS是一项国际多中心的随机对照Ⅲ期临床研究，旨在研究达罗他胺对比安慰剂联合ADT和多西他赛治疗mHSPC的效果。研究共纳入1 306例mHSPC患者，分层随机分为两组：达罗他胺联合ADT+多西他赛vs.安慰剂联合ADT+多西他赛，其主要观察终点为总生存期。结果显示：ADT联合达罗他胺及多西他赛对比ADT联合安慰剂及多西他赛可显著延长mHSPC患者总生存(NEvs.48.9个月，HR=0.68，95%CI：0.57～0.80，P<0.001)，显著延长患者进展至mCRPC时间(NEvs.19.1个月，HR=0.36，95%CI：0.30～0.42；P<0.001)和疼痛进展时间(NEvs.27.5个月，HR=0.79，95%CI：0.66～0.95；P=0.01)，两组治疗相关的不良反应发生率相当，达罗他胺联合治疗组3～4级不良反应的发生率为66.1%，安慰剂联合治疗组为63.5%，长期服用达罗他胺并没有增加不良反应的发生。经评估患者的身体状况允许化疗时可考虑此方案。

此外，2021年ASCO会议上公布的SWOG 1216研究数据[25]，也证实低瘤负荷mHSPC患者接受ADT联合比卡鲁胺治疗仍有较好获益，可作为临床中的一种治疗选择。SWOG 1216研究的对照组患者接受ADT联合比卡鲁胺治疗，其中位PSA为31.8 μg/L，51%的患者为少量转移，77.4%患者在一线治疗进展后，接受了有效的后线治疗，最终获得了中位70.2个月的总生存时间。该研究证实了在低瘤负荷的mHSPC患者中，在有效后续治疗的保证下，ADT联合比卡鲁胺能够有效改善患者的生存结局。考虑到以上研究数据及药物可及性、经济性，ADT联合比卡鲁胺仍作为低瘤负荷mHSPC患者的重要推荐治疗之一。

4 转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)

mCRPC是前列腺癌的终末期，也是目前前列腺癌治疗的难点。随着2004年多西他赛进入前列腺癌治疗领域，到2020年PARP抑制剂奥拉帕利的加入，mCRPC患者的预后得到改善。随着临床上的不断探索，目前联合治疗已经在mCRPC患者中展现了更大的临床获益，拉开了联合治疗的序幕。此次指南更新立足国际视野，纳入国际与国内最新临床研究的结果，为广大临床医生提供更加科学有效的治疗方案。

4.1 PARP抑制剂与NHA联合方案

临床前研究证据证实，PARP抑制剂和新型内分泌药物之间存在协同抗肿瘤作用。PARP抑制剂通过调控雄激素受体(androgen receptor，AR)依赖的转录活性，从而降低雄激素依赖通路的活化，增强NHA的活性[26]。AR通路的激活与前列腺癌细胞DNA损伤修复功能密切相关，NHA通过抑制AR通路，下调DNA损伤修复基因的表达，产生对PARP抑制剂敏感的同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)缺陷表型的细胞[27]。Ⅱ期临床研究Study 08 首次证实PARP抑制剂奥拉帕利联合阿比特龙在未经选择mCRPC患者中的协同抗肿瘤作用[28]。

2022年的ASCO-GU大会上公布了奥拉帕利联合阿比特龙在mCRPC患者中的疗效(PROpel研究)，该研究是一项国际多中心Ⅲ期随机对照临床研究[29]，共纳入既往未经阿比特龙治疗且未经基因筛选的mCRPC一线患者796例，比较奥拉帕利联合阿比特龙对比阿比特龙的疗效差异。中期分析结果显示，奥拉帕利联合阿比特龙相比阿比特龙单药可以显著延长所有患者的影像学无进展生存(24.8个月vs.16.6个月，HR=0.66，P<0.0001)；亚组分析显示HRR突变患者和非HRR突变患者均能够从联合治疗中获益(HRRm：HR=0.50，95%CI：0.34～0.73；非HRRm：HR=0.76，95%CI：0.60～0.97)。同时联合治疗可以改善包括至首次后续治疗时间(HR=0.74，P=0.004)、至二次进展时间(HR=0.69，P=0.018 4)和客观缓解率(OR=1.60，P=0.040 9)等多项研究指标。总生存目前仍在随访中。奥拉帕利联合阿比特龙和阿比特龙单药治疗的总体不良事件发生率分别为97.2%和94.9%，3级及以上不良事件发生率分别为47.2%和38.4%。常见的不良事件(>20%)包括贫血(46%)、疲劳乏力(37.2%)和恶心(28.1%)。

4.2 PSMA在mCRPC诊断、治疗中的作用

PSMA是一种在前列腺癌细胞表面高度表达的跨膜蛋白，其高表达是前列腺癌预后不良的独立标志物，与低生存率独立相关，是前列腺癌诊疗的重要靶点。PSMA PET-CT技术能够发现传统影像学诊断手段如MRI、CT和骨扫描不能发现的淋巴结及远处转移病灶，从而更好地指导后续治疗。

复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队发表在《Clinical Cancer Research》的前瞻性研究[30]纳入了37例在内分泌治疗中出现早期PSA进展(≤2 μg/L)及高危(PSA水平在≤10个月内翻倍)且经传统影像学判断为非转移性的前列腺癌患者。所有患者在少于5 d的间隔内接受了68Ga-PSMA PET/CT及18F-FDG PET/CT检查。病灶被分类为PSMA+FDG+/-病灶及PSMA-FDG+病灶。研究结果显示，在27例患者中检测到了114个病灶，其中大部分(73%)为淋巴结阳性(N+)或转移阳性(M+)。114个病灶中，81个为PSMA+FDG+/-，33个为PSMA-FDG+。早期的PSA翻倍与PSMA+FDG+/-相关(P=0.009，OR=8.000)，Gleason评分较高也与PSMA-FDG+相关(P=0.022，OR=13.091)。在19例有51个病灶患者中(其中10个病灶为PSMA-FDG+)可以进行寡转移针对性治疗。

此外，指南更新特别提出了PSMA靶向的核素治疗在mCRPC中的疗效。2022年3月，美国FDA批准177Lu-PSMA-617用于经NHA和化疗治疗进展后PSMA阳性mCRPC患者的治疗。这是基于Ⅲ期临床研究VISION的阳性结果[31]，VISION研究是一项国际性、前瞻性、随机、开放标签、多中心研究，共纳入831例经NHA和化疗治疗进展后PSMA阳性mCRPC患者，试验组接受177Lu-PSMA-617联合标准治疗。结果显示：177Lu-PSMA-617联合标准治疗可以提高患者的影像PFS和OS，分别为(8.7vs.3.4 个月，P<0.001；HR=0.40)和(15.3个月vs.11.3 个月，P<0.001；HR=0.62)，虽然3级以上的毒性发生率也较高，但尚未影响患者的生活质量。故以PSMA为靶点的核素治疗在mCRPC的治疗中有一定的潜力。

4.3 恩扎卢胺再挑战

恩扎卢胺是前列腺癌NHA治疗的常用药物，恩扎卢胺治疗进展后的患者常常会接受化疗。PRESIDE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究[32]，探索在mCRPC患者中，恩扎卢胺治疗后，恩扎卢胺联合多西他赛的生存获益及安全性。该研究共纳入687例未接受过化疗的mCRPC患者，第一阶段给予恩扎卢胺单药治疗，患者第13周PSA较基线下降≥50%并在之后出现PSA或影像学进展的mCRPC患者进入第二阶段。第二阶段共纳入271例患者，随机分为恩扎卢胺+化疗组或安慰剂+化疗组，主要终点为第二阶段的无进展生存期。结果显示：恩扎卢胺+化疗组与安慰剂+化疗组的中位PFS 为(9.53个月vs.8.28个月，HR=0.72，95%CI：0.53～0.96；P=0.027)，且两组治疗相关不良反应发生率相当，3/4级TEAE(61.8%vs. 62.2%)，联合治疗并未明确增加毒性。该研究表明，恩扎卢胺等NHA可以作为mCRPC治疗的基石，贯穿患者的全程管理，疗效和安全性值得肯定。对恩扎卢胺治疗有反应，后续出现进展的患者，可以考虑此联合方案。

4.4 其他化疗药物的研究进展

对于已经接受过NHA、多西他赛化疗且进展的mCRPC患者，由于部分药物国内不可及，目前仍然缺乏特别有效的治疗手段。本次指南更新纳入了针对该部分患者的一些临床研究进展，旨在为临床医生提供更多治疗选择。

米托蒽醌是一种细胞周期非特异性广谱抗肿瘤化疗药，在前列腺癌中显示出一定疗效。一项随机对照临床研究共纳入161例mCRPC患者，用于比较米托蒽醌联合小剂量泼尼松和单用泼尼松的疗效。结果显示，与对照组相比，米托蒽醌在缓解患者疼痛(P<0.01)和改善生活质量(P=0.009)方面更有优势[33]。另一项临床研究共纳入242例mCRPC患者，结果显示托蒽醌联合氢化可的松对比单独氢化可的松组，在至治疗失败时间和疾病进展方面有所延长，但总体生存差异无统计学意义(12.3个月vs. 12.6个月，P=0.77)[34]。米托蒽醌的主要不良反应是骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少，为剂量限制性毒性。当其他能够延长CRPC患者生存时间或提高患者生活质量的药物不可及时，米托蒽醌可作为治疗方案。

铂类化疗药物具有广谱抗肿瘤活性，在多个肿瘤领域中均有应用。一项纳入了113例mCRPC患者的研究表明，含铂化疗治疗后的中位总生存时间为16个月(95%CI：13.6～19.0)[35]。另一项回顾性研究收集了508例mCRPC患者使用含铂化疗的治疗情况，结果显示36%的mCRPC患者的PSA下降超过50%[36]。铂类化疗的不良反应主要包括骨髓抑制、肾脏毒性和胃肠道反应。使用铂类化疗时需密切关注不良反应，做好积极监测。

依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物。一项中国人群研究纳入39例经NHA治疗后进展至mCRPC的患者[37]，接受依托泊苷和泼尼松的联合治疗，结果显示41%的患者PSA下降超过50%，中位无进展生存期为5.9个月(1.0～17.0个月)。依托泊苷的不良反应主要包括骨髓抑制。当其他治疗方式不可及，且患者经评估能够耐受化疗时，依托泊苷可作为治疗方案。

5 前列腺癌特定亚型的诊疗

随着前列腺癌治疗的规范化，越来越多特殊亚型的前列腺癌患者在临床中被识别，该类患者目前缺乏规范化的治疗方案。本次指南更新的一大亮点是新增了“前列腺癌特定亚型的诊疗”这一章节，争取让指南能够帮助到每一种类型的前列腺癌患者。

5.1 前列腺导管腺癌的诊疗

前列腺导管腺癌(ductal adenocarcinoma，DAC)是前列腺癌最常见的组织学变异亚型，发病率介于0.1%～12.7%，具有独特的侵袭性生物学特性[38]。与前列腺腺癌相比，DAC初诊时发生转移的概率更高，总体生存率更差。DAC的诊断具有挑战性，常依赖于病理学检查，其镜下表现主要由高柱状假复层细胞组成，最常排列成乳头状结构，有纤维血管轴心，也有排列成筛状的情况。DAC的治疗方式包括根治性前列腺手术、放疗、激素治疗或联合治疗。与腺癌相比，DAC手术或放疗的结果较差，通常需要预先进行多模式综合治疗。局限期DAC可考虑根治性手术联合放疗，放疗、激素治疗或者联合治疗，进展期DAC考虑激素治疗或者基于基因突变的靶向药物。在112例转移性DAC患者的研究中，105例(93.7%)接受标准ADT，中位随访30个月，85.8% 在初始治疗进展后需要2线全身治疗[39]。

5.2 前列腺导管内癌的诊疗

前列腺导管内癌(intraductal carcinoma of the prostate，IDC-P)是前列腺腺癌的一种独特且具有侵袭性的形态学变异，通常与不良的病理特征相关，例如晚期、高级别和相对较大的肿瘤体积。在一项纳入38 个前列腺癌队列的系统评价中，IDC-P 患病率从低危患者的2.1%分别增加到中危患者、高危患者和转移性疾病患者的 23.1%、36.7%和56.0%[41]。IDC-P的诊断主要依赖于病理检查，其具有两个形态学特征: ①非典型前列腺癌细胞在预先存在的前列腺导管/腺泡内跨腔生长；②至少部分保留基底细胞层。任何阶段的IDC-P往往与不良生存预后相关，患者早期生化复发率、远处转移率更高。IDC-P患者的治疗与其他患者有所区别，在低危的局限性前列腺癌存在IDC-P，并不推荐患者行主动监测。IDC-P(+)的mCRPC患者一线接受NHA治疗生存获益优于紫杉醇类化疗。在一项纳入131例中国mCRPC患者的研究中，62例(47.3%)病理明确为IDC-P患者，随访发现与非IDC-P患者相比，IDC-P患者的中位OS显著缩短(HR=2.28，95%CI：1.35～3.86；14.7 个月vs.34.5个月，P=0.002)。此外，该研究结果显示，IDC-P(+)患者接受阿比特龙治疗相比较多西他赛治疗能够获得更长的PSA-PFS和OS (PSA-PFS: 13.5 个月vs.6.0 个月,P= 0.012; OS: 未达到vs.14.7 个月,P= 0.128)[42]。导管内/导管组织学和淋巴血管浸润的存在似乎与前列腺癌患者的致病性生殖系 DNA 修复基因突变有关，IDC-P(+)患者携带HRR基因突变的比例高于IDC-P(-)患者，同时，HRR基因突变(+)患者中的IDC-P(+)比例也更高，提示IDC-P(+)有可能从PARP抑制剂治疗中获益[43]。

5.3 前列腺神经内分泌癌的诊疗

神经内分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate，cancer，NEPC)是前列腺癌的一种具有高度侵袭性的组织学亚型，初诊时NEPC 极少见，约占2%[44]。在11%～17% 接受过激素治疗的前列腺腺癌患者中可观察到 NEPC，考虑前列腺癌抗雄激素治疗诱导的治疗相关NEPC(treatment-emergent neuroendocrine prostate cancer，t-NEPC)[45]。NEPC特征性的表现是雄激素受体和PSA、PSMA等前列腺特异性标志物表达下降，而CHGA、CEA和NSE等神经相关标志物表达升高。NEPC目前的治疗仍是以铂类为基础的化疗。一项研究在1 845例前列腺癌患者中纳入了14例经组织学诊断为NEPC的患者，4例患者(0.22%)初诊为NEPC，10例患者考虑为t-NEPC。一线铂类药物治疗的客观有效率(ORR)为66.7%，中位PFS为7.5个月，中位OS为20.3个月[46]。一项国内研究纳入了43例NEPC患者，其中13/43(30%)存在DRG基因缺失，其中11例(11/13，85%)患者对铂类化疗出现有效反应，包括7例BRCA1/2突变和2例MSH2突变患者[47]。因为前列腺小细胞神经内分泌癌的行为与肺小细胞癌相似，可参照小细胞肺癌指南进行治疗。临床试验有可能带给患者更好的获益，应鼓励前列腺癌患者参加临床试验。

5.4 前列腺间叶源性肿瘤的诊疗

间叶源性前列腺肿瘤是一类相对罕见且具有高度侵袭性的肿瘤，在所有前列腺肿瘤中占比不到1%，由于其恶性程度高、病情进展迅速、临床表现不典型，在诊断和治疗方面都不尽如人意。间叶源性前列腺肿瘤可发生于任何年龄，儿童期(<10岁)约占30%，青少年期(10～40岁)约占40%，>40岁者约占30%[48]。前列腺平滑肌肉瘤是成人中最常见的原发性前列腺肉瘤，占38%～52%，前列腺横纹肌肉瘤多见于儿童。肉瘤具有高度侵袭性，复发比例高，多学科讨论在改善诊断、治疗计划、生存和患者生活质量方面发挥着关键作用。病理学家和放射科医师使用病理特征评估总体预后，并在肿瘤学家的协助下应用辅助治疗以延缓肉瘤复发。本病通常采用手术、化疗、放疗等综合治疗模式，根治性切除并确保切缘阴性有助于提高前列腺肉瘤患者的生存率。常用的化疗药物包括放线菌素D、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素等。前列腺肉瘤初诊时分期及转移状态与生存预后显著相关，中位生存期18.6～67.8个月[49]。相对于平滑肌肉瘤，横纹肌肉瘤患者的生存时间更长(HR=3.00，95%CI: 1.13～7.92；P=0.027)。

6 前列腺癌治疗后的随访

6.1 随访频次和内容

整体而言，前列腺癌患者的生存期较长，合适的随访频次对改善患者长期的肿瘤结局至关重要。随访的目的在于评估患者短期和长期的肿瘤结局，提高治疗依从性以及开始进一步的治疗。除此之外，随访的目的还在于监测治疗不良反应和并发症、关注患者功能结局及进行心理支持。本指南推荐患者在治疗后的前3年每6个月随访1次，3年后每年1次。

随访的主要指标包括：病史询问+体格检查，血清PSA和性功能/尿控功能随访等。监测血清PSA水平的变化是前列腺癌随访的基本内容。PSA复发往往早于临床复发。根治性手术后，6周内应检测不到PSA水平。DRE被用于判断是否存在前列腺癌局部复发，在治愈性治疗后如果前列腺区有新出现的结节时，应该怀疑局部复发。另外，本次指南特别新增了患者尿控功能与性功能的随访，强调治疗期间对患者生活质量的关注。前列腺癌术后患者可尝试早期服用PDE-5抑制剂促进阴茎勃起功能康复，效果不佳时可进行阴茎人工海绵体植入术[50]。前列腺癌术后尿失禁治疗策略包括保守策略及手术策略，保守策略包括盆底肌肉锻炼、电刺激、体外电磁波治疗、阴茎夹及生活方式调整，效果不佳可尝试人工吊带或人工括约肌治疗[51]。

此外，本次指南更新新增了三项非PSA肿瘤标志物作为患者随访监测指标，分别是CEA(癌胚抗原)、CGA(嗜铬粒蛋白A)和NSE(神经元特异性烯醇化酶)。研究表明，CEA在前列腺癌患者中的表达显著高于良性前列腺疾病[50]，且CEA与mCRPC患者的总生存具有显著相关性[35]。CGA和NSE在mCRPC患者中的水平高于局限性前列腺癌，且与较差的总生存相关[51]，因此CGA和NSE有助于晚期患者的随访和监测。

6.2 骨折风险判断与骨治疗规范化

前列腺癌患者长期接受内分泌治疗会引起骨丢失，甚至引起骨折。指南推荐使用所有接受ADT治疗的患者每6个月进行骨密度检测，并使用FRAX骨折风险测评量表来预测骨折风险。对接受ADT治疗6个月以上的前列腺癌患者，若骨密度T值<-2，或FRAX量表骨折风险高于3%，推荐应用骨保护剂如唑来膦酸，地舒单抗或阿仑膦酸钠[52]。患者应该常规补充钙和维生素D。骨保护剂的长期使用需要注意下颌骨坏死风险。

7 总结

随着前列腺癌循证医学的不断更新和发展，前列腺癌的诊断治疗策略也在与时俱进地更新，尤其是新型药物与治疗组合的涌现，使得前列腺癌治疗手段不断丰富，为前列腺癌患者提供了更多治疗选择。但与此同时，也对我们的临床实践带来一些挑战。一方面，PARP抑制剂的出现将前列腺癌的诊疗带入精准时代，根据基因检测结果进行个体化治疗是未来治疗发展的趋势。另一方面，众多药物组合方案的出现也对临床肿瘤学者们提出了更高的要求，如何合理排兵布阵，有序制定全程治疗方案。新版本指南立足国际视野，新增各项国内外最新循证医学证据，并结合中国的临床实际情况，细化各个方案的证据分级与实践推荐，为广大临床肿瘤学者提供科学、简明、全面的决策推荐。