乳腺叶状肿瘤研究进展

谭玉培， 张子辰， 张董晓， 孙宇建， 付娜， 东浩， 黄巧， 赵文洁， 高畅

乳腺叶状肿瘤(phyllodes tumor of the breast，PTB)是一类纤维上皮性肿瘤，占所有纤维上皮病变(fibroepithelial lesions of the breast，FELs)的2%～3%，在所有乳腺肿瘤中占比不足1%[1]。Muller于1838年首次将PTB描述为叶状囊肉瘤，到1982年，世界卫生组织将其更改为叶状肿瘤。根据间质纤维细胞分布程度及密度、有丝分裂计数和细胞异质性，可分为：良性、交界性、恶性[2]，总体的平均分布率分别为60%、20%、20%[3]。临床上但最常见于35～55岁的女性，男性病例数较少[4-5]，文献报道最小的年龄为9岁女童[6]。PTB通常表现为快速生长的肿块，平均大小为3～5 cm，在巨大肿块的患者中，可见明显充血的静脉，皮肤表面溃疡或侵犯胸壁[5]。在10%～15%的患者中可触及腋窝淋巴结病变，小于1%的患者通过组织学取样获得阳性淋巴结[5]，美国国立综合癌症网络(national comprehensive cancernetwork，NCCN)关于叶状肿瘤的指南，建议不用进行腋窝淋巴结清扫[7]。

1 乳腺叶状肿瘤的诊断

1.1 组织学特征 组织学形态上，PTB是纤维上皮性肿瘤，其基质细胞成分可能来源于终末导管小叶单位[8]。显微镜下，其基质成分与纤维腺瘤相似，也可能不典型，类似于软组织肉瘤，也可能在两者之间变化，通常类似于低度肉瘤[9]。乳腺纤维腺瘤(breast fibroadenoma，BF)在30岁以下的女性中发病率最高，大小通常<3 cm，当体积较大或者迅速生长时，应警惕叶状肿瘤的风险。

1.2 影像学特征 临床上，影像学成像能够提高对PTB的诊断率。彩色多普勒超声操作简便、快捷，因此是PTB的首选检查方法。在超声图像下PTB多数表现为椭圆形低回声肿块，与BF很难鉴别，这类肿块通常为BI-RADS 3级，建议2年的定期随访(第6、12、24个月)。在随访期间，6个月内如瘤体旁组织发生变化、内部回声改变，以及增长超过20%，需行乳腺粗针穿刺活检以明确诊断。其形态上可能是椭圆形、分叶状、圆形或不规则形。回声上，由于PTB的异质性，超声下内部回声不均可见囊性腔，甚至无回声区[10]。也有文献证实囊性腔的存在是超声下区别于BF的一个重要特征[11]，恶性PTB较良性更易见囊性腔，但良性PTB在体积较大、内部供血不足时，也可以为囊实性。在一项回顾性研究中，Yilmaz等[12]证实，除超声下囊性腔的存在外，圆形、分叶状的形态以及超声下明显的后方回声增强，这些特征均有利于诊断PTB，但无法区分良、恶性PTB。文献中的大多数研究证明，超声下是不能区分PTB良、恶性的[1，11]。赵丹等[13]提出：形状不规则或者体积较大的PTB更有可能趋向于交界性、恶性。目前已有研究发现：超声弹性成像图上，与BF相比较，PTB更硬(如果用第5版超声弹性成像BI-RADS分级来描述，“hardor intermediate”)，可能是由于PTB含更多的基质细胞这一组织学特征，Li等[14]认为通过超声弹性成像有助于区分良、恶性PTB。仅通过彩超诊断PTB的成功率并不高，但对于PTB的初步诊断具有一定的指导意义。

X线钼靶是临床诊断PTB较为常用的影像学方法。大多数PTB在钼靶上无明显特异性，可见分叶状、类圆形高密度或等密度的肿块，边界尚清晰或模糊，有时可见周围“晕圈征”，这一征象多认为是由肿块挤压周围乳腺间质而成[15]，易与错构瘤相混淆，在X线下，因错构瘤多出现在脂肪、软组织层[16]，易与PTB区分。有些PTB在钼靶片上可能形态不规则、边界模糊，最后诊断为良性PTB，可见形态学特征不能准确区分组织学性质。Duman等[16]认为，与BF相比较，PTB在X线上存在与BF相似的粗大钙化，肿块直径>3 cm更能提示PTB的诊断。除PTB外，对于等密度类圆形肿块，还可考虑为囊肿、纤维腺瘤、局限性癌(比如：黏液癌、乳头状癌、髓样癌等)[15，17-18]。

乳腺磁共振具有空间分辨率高、软组织分辨力强的优势，是临床推荐诊断PTB的影像学方法。由于PTB多呈椭圆形，边界尚清，磁共振的形态特征与B超有可能相似[16]。MRI成像下，多数肿块表现为T1加权象等信号、T2加权象异质高信号[11]；而PTB则表现为：T1增强加权象内部不均质增强[19]。在磁共振成像特征上，相较于BF，PTB会有更明显的分叶状、囊性空间结构[20-21]。Kamitani等[20]发现：在T1增强加权象中，PTB内部不均质增强与BF有一致的趋势，尽管无统计学意义。此外，PTB的弥散加权象所获得的增强曲线和ADC值都是可变的，不能与BF区分[19-20]。T2加权成像上，恶性PTB多表现为不规则壁的囊性变，肿瘤信号强度低于或等于正常纤维腺瘤组织、低ADC值[22]。磁共振成像上，无法简单从形态上辨别良、恶性PTB[23]，区分良、恶性PTB的关键性特征是不规则壁的囊性变。不规则囊性变的存在在组织学上提示出血性梗死、坏死，低的ADC值对应基质细胞增殖，动力学增强曲线是可变的，不能区分PTB的组织学形态[22]。目前发表的关于磁共振频谱成像的文献有限，尚无法区分良性、交界性以及恶性PTB[13，23]。迄今为止，没有文献报道关于叶状肿瘤弥散运动的磁共振弥散张量成像。

1.3 穿刺病理学确诊 单纯的成像特征不足以区分纤维腺瘤和叶状肿瘤，那么肿瘤行超声引导下粗针穿刺活检(core needle biopsy，CNB)以明确性质就尤为重要，其常见的组织学特征为FELs[8，24-25]。FELs包括纤维腺瘤、叶状肿瘤[25]，两者均为双向性肿瘤，表现为上皮细胞和基质成分的增生[26]，其影像学、组织学形态可能重叠[18，25]。当CNB也难以区分时，如果CNB诊断为纤维腺瘤，没有明显的影像学成像异常，如肿瘤尺寸较大、囊状扩张空间或伴阳性家族史，可常规随访或切除病灶组织活检。若CNB病理描述为细胞性纤维腺瘤或细胞纤维上皮性病变，则建议行手术切除。选择性的切除FELs，可避免潜在的过度治疗。

由于叶状肿瘤的异质性，甚至CNB也可能难以诊断，因此只有切除整个标本才能准确实现其病理诊断[22，24]。Choi等[27]也在研究中发现仅有60%的CNB结果与术后病理结果一致，且肿瘤越大，一致性越差。

2 乳腺叶状肿瘤的治疗

目前，对于PTB的最佳治疗手段尚不明确。对于良性PTB，Park等[2]对11 211例行超声引导下微创旋切术(vacuum-assisted breast biopsy，VABB)术后诊断为良性叶状肿瘤的83例进行2年的随访，得出：<3 cm肿瘤使用VABB切除和确诊良性叶状肿瘤在随访期间复发率较低，可以不用进行2次手术切除。

乳房切除术被认为是恶性PTB的标准治疗方法。NCCN叶状肿瘤指南：建议不要使用腋窝淋巴结清扫和化疗，谨慎使用放疗，特别是对年轻女性患者。因此辅助放疗的使用尚未标准化，但目前已选择性地使用到恶性叶状肿瘤病例中[28-31]。Rodrigues等[32]通过对49例恶性PTB中的18例行单纯局部切除、7例局部切除加辅助乳房放疗、20例单纯乳房切除、3例乳房切除加辅助胸壁放疗，1例因瘤体偏大、淋巴结转移先行术前放疗，再行乳房切除，发现：在恶性PTB患者中，与乳房切除相比，即使手术切缘为阴性，局部切除的复发率仍更高；而局部切除加辅助放疗与仅局部切除的恶性PTB相比，局部复发率无统计学意义；另外由于切缘阴性的恶性叶状肿瘤患者局部复发率仍较高，应考虑辅全乳房放疗，尤其是出现异源肉瘤分化、恶性上皮转化等。

虽然叶状肿瘤常表达上皮细胞雌激素(58%)、孕激素受体(75%)，但没有数据支持使用内分泌治疗，因此NCCN指南不建议使用内分泌治疗[7]。有文献报道叶状肿瘤总的局部复发率为8.7%，远处转移发生率为4.4%，死亡率3.8%，最常见的远处转移是肺部，其余为软组织、脑、骨、胸壁和纵隔。其中，良性、交界性、恶性叶状肿瘤女性的年度Kaplan-Meier率：总生存率分别为96%、100%、82%，无病生存率分别为94%、91%、67%，局部复发率分别为6%、9%、21%[31]。文献报道影响叶状肿瘤局部复发的因素与原始肿瘤手术切缘的阳性、细胞异型性、每10个高倍镜下有丝分裂数及基质过度生长有关[32-33]。

手术切缘的状态会影响PTB局部复发，具有阳性手术切缘的患者较阴性手术切缘的患者具有较高的局部复发率，同样也适用于不同叶状肿瘤亚型的患者。一些研究者为保证手术切缘的阴性率，要求必须进行广泛的局部切除，包括距离正常的切缘组织至少1 cm以上[27]。Rodrigues等[32]通过对良性PTB手术切缘<0.2 cm、0.2 cm～1 cm、>1 cm 3组进行比较，得出：肿瘤的局部控制率与阴性手术切缘相关，与具体手术切缘的大小无关。Choi等[35]通过研究证明：即使手术切缘阴性，交界性、恶性叶状肿瘤的5年局部复发率仍高达15.9%。Park等[2]研究认为，复发PTB组织学形态上与原始肿瘤一致，Wada等[36]认为良性、交界性PTB具有良好的预后，即使重复的局部复发，也没有向恶变转化。有研究表明青少年PTB的复发风险较高。老年患者更易被诊断为恶性PTB，良性PTB在年轻患者中表现为更高的复发率[2]。原始肿瘤大小与复发率关系不明确，有研究表明肿瘤大小与局部复发无关[32]，但Park等[2]通过研究发现复发组的平均肿瘤大小为3 cm，明显大于非复发组(1.87 cm)。一项来自美国国家癌症数据库的对3 120例叶状肿瘤患者的回顾性研究中，发现辅助放疗可以减少局部复发率但不会降低总生存率和无病生存率[36-37]。Zeng等[38]分析2 058例交界性、恶性叶状肿瘤发现：与单纯手术治疗相比，接受辅助放疗患者局部复发率降低，辅助放疗的优势仅见于局部切除组，而不是乳房切除组。Rodrigues等[32]通过对49例恶性叶状肿瘤研究发现：7例局部复发(14%)，8例远处转移(16%)，其中乳房切除24例无局部复发；18例局部切除，其中2例阳性手术切缘均有局部复发；单纯局部切除与单纯局部切除辅助乳房放疗的恶性叶状肿瘤女性5年Kaplan-Meier局部复发率分别为44%、25%。

Dios等[39]提出叶状肿瘤可能与MED12 mutation有关，Nie等[40]提出肿瘤相关巨噬细胞促进肌成纤维细胞使叶状肿瘤向恶性转化，今后针对反复发病或存在高危因素的人群，后重点研究是否可以检测这类基因以及此类基因能否成为治疗该病的分子生物学靶点。