复发性脑梗死患者阿司匹林抵抗及血小板聚集率的一致性分析*

单康娜，石福宏，刘茂林，吕秋杰，井 晶，李东潇，郝 娜

安阳市第三人民医院，河南 安阳 455000

脑梗死是导致人类死亡的主要疾病，位居人类疾病死亡率的第二位［1］。近年来，该病发生率逐年增加，占全部卒中的60%～80%，且具有高发生率、高复发率以及高死亡率等特点，严重增加国家经济负担以及照护负担［2］。抑制血小板聚集是治疗本病的主要方法，并将阿司匹林纳入疾病一、二级预防工作。但在阿司匹林治疗期间，出现药物抵抗者占5%～45%，使完全抑制血小板活性作用下降，故会影响该药的治疗效果［3］。因此，为了提高阿司匹林的治疗效果、减少药物副作用、达到精准性治疗的目的，需要准确识别阿司匹林抵抗情况，采用个体化、有效的治疗方法，尤其是在复发脑梗死患者的治疗期间。本研究旨在了解阿司匹林治疗现状，分析血小板聚集是否与该药物有关，以期为疾病防治、药物治疗提供支持，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019年1月—2020年9月安阳市第三人民医院收治的59例复发性脑梗死患者作为研究对象。按是否发生阿司匹林抵抗分为抵抗组和敏感组。抵抗组30例：男20例，女10例；年龄40～75岁，平均年龄（59.79±4.68）岁；基础疾病为高血压15例，糖尿病10例，冠心病5例；酗酒史11例，吸烟史13例。敏感组29例：男21例，女8例；年龄40～76岁，平均年龄（60.01±4.72）岁；基础疾病为高血压14例，糖尿病8例，冠心病7例；酗酒史10例，吸烟史12例。同时，选择55例初发脑梗死患者为初发组，59例复发性脑梗死患者为复发组。初发组：男30例，女25例；年龄40～75岁，平均年龄（61.12±4.75）岁；基础疾病为高血压20例，糖尿病12例，冠心病9例；酗酒史15例，吸烟史19例。两组患者基线资料具有可比性（P＞0.05），本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 （1）患者符合脑梗死标准［4］。（2）均于48 h内发病。（3）复发者存在陈旧性神经功能缺损。（4）无进展性卒中。（5）无药物过敏。（6）对研究的目的、内容知情，签署同意书。

1.2.2 排除标准 （1）近期服用非甾体、华法林等影响血小板聚集药物。（2）心源性脑梗死。（3）有凝血异常、出血倾向及血液系统疾病。（4）近期曾有严重创伤、大型手术。（5）伴恶性肿瘤、肝肾异常。

1.3 检测方法

1.3.1 仪器试剂 全自动血小板聚集分析仪（PACKS-4型，美国Helena公司），二磷酸腺苷5.0μmol/L，花生四烯酸500μg/mL。

1.3.2 血小板聚集 采集复发及初发患者空腹静脉血3 mL，离心2 min，500 r/min，留取上层富血小板血浆250μL（观察管），再离心10 min，3 000 r/min，留取上层贫血血小板血浆500μL（对照管），于观察管分别置入浓度0.5 mg/mL花生四烯酸、10μmol/L二磷酸腺苷各25μmol/L、10μL，统计血小板聚集率。阿司匹林抵抗：花生四烯酸作用下，血小板聚集率超过20%，或在二磷酸腺苷作用下，其聚集率超过70%。若低于上述标准，即为敏感。

1.3.2 血小板活化 采集空腹静脉血3 mL，留取50μL工作液置于观察管，抗凝全血混匀，溶血后添加磷酸缓冲盐溶液（PBS），混匀，离心5 min，丢弃上清液，再添加PBS，混匀，测定血小板活化敏感性。

1.4 观察指标

（1）比较复发组、初发组患者入院时的血小板聚集情况，统计阿司匹林抵抗发生例数。（2）比较抵抗组、敏感组患者的血小板聚集情况。（3）比较抵抗组、敏感组血小板活化情况，即统计血小板单核细胞、粒细胞以及淋巴细胞的聚集体。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 复发组、初发组具体血小板聚集及阿司匹林抵抗情况

复发组花生四烯酸、二磷酸腺苷诱导下血小板聚集及阿司匹林抵抗率高于初发组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 复发组、初发组具体血小板聚集及阿司匹林抵抗情况

2.2 抵抗组、敏感组患者血小板聚集情况

抵抗组花生四烯酸诱导率、二磷酸腺苷诱导率均高于敏感组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 抵抗组、敏感组患者血小板聚集情况（±s） %

表2 抵抗组、敏感组患者血小板聚集情况（±s） %

组别抵抗组（n=30）敏感组（n=29）t值P值花生四烯酸诱导率27.16±3.59 11.89±2.54 26.045＜0.001二磷酸腺苷诱导率84.36±4.12 60.95±4.70 28.327＜0.001

2.3 抵抗组、敏感组患者血小板活化情况

抵抗组血小板活化率均高于敏感组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 抵抗组、敏感组患者血小板活化情况（±s） %

表3 抵抗组、敏感组患者血小板活化情况（±s） %

组别抵抗组（n=30）敏感组（n=29）t值P值单核细胞率29.89±2.49 7.84±1.36 58.081＜0.001粒细胞率28.43±3.96 9.20±1.51 33.788＜0.001淋巴细胞率27.10±3.86 8.56±1.30 33.867＜0.001

3 讨论

脑梗死是危害人类健康的主要疾病，其患病率、致残率及致死率极高。随着医疗水平的明显进步，脑梗死死亡率有所下降，但疾病复发率及残疾率也随之升高。其中疾病复发是致患者生活质量下降的主要原因，每年脑梗死复发率在4%～14%，疾病早期复发率超过30%，预后不佳，病死率高［5］。目前，关于脑梗死复发的危险因素研究报道较多，而关于阿司匹林抵抗及血小板聚集是否会影响疾病复发，可进行研究。一般脑梗死患者治疗结束后需要服用阿司匹林，并将其作为疾病二级预防的基础药物，且应用最为广泛、研究报道最多［6］。但该药物应用日益广泛，研究报道不断增加，药物抵抗成为影响疾病预后恢复的主要原因之一，并为本药在临床中的应用提出挑战。一般阿司匹林抵抗的发生机制复杂，确切原因尚未明确，是由多因素作用所致，例如药物剂量、用药依从性、质子泵抑制剂以及非甾体抗炎药物使用等因素，均会降低阿司匹林远期效果，导致该药抵抗性的产生［7-8］。抑制血小板聚集是阿司匹林的主要药理作用，同时也是防治脑梗死的必要环节，此时产生药物抵抗性，对血小板聚集的抑制作用也产生一定的负面影响［9］。本研究结果显示，复发组花生四烯酸、二磷酸腺苷诱导下血小板聚集率及阿司匹林抵抗率高于初发组，提示复发疾病患者血小板聚集率明显升高，且阿司匹林抵抗发生风险增加。由于疾病患者血管内皮细胞受损，胶原组织充分显露，血小板逐渐粘附在内皮细胞，促使血小板活化、聚集，伴随血栓形成。而药物抵抗及血小板聚集可能是脑梗死复发的主要因素，通常对阿司匹林敏感患者，服用50～75 mg/d小剂量药物即能达到治疗目的。若对药物不够敏感，即使加大药物剂量，也无法取得理想的防治效果［10-11］。

本研究结果显示，抵抗组血小板聚集率高于敏感组，血小板单核细胞、粒细胞以及淋巴细胞的聚集体活化率高于敏感组，提示疾病复发患者若发生阿司匹林抵抗，其血小板聚集率明显增加，而且血小板活化性升高，两者之间存在高度的一致性。由于患者出现阿司匹林抵抗，药物作用欠佳，极易发生脑血管事件。通常阿司匹林是通过促使环氧化酶（COX）-1失活，阻断血栓素A2合成途径，起到抑制血小板聚集的作用。部分患者出现COX-1基因单核苷酸多态性现象，使COX-1蛋白结构被破坏，故会下降该药物敏感性。同时，患者COX-2表达水平不一，若体内炎性表达升高，有核细胞内COX-2表达水平增加10～20倍，而阿司匹林对COX-2的抑制作用较低，所以会产生药物抵抗性［12-13］。患者长期服用非甾体抗炎药物，或有吸烟、酗酒等不良行为，均会影响药物的抗血小板聚集效果。因此，脑梗死患者服用阿司匹林时，需要密切关注患者是否有阿司匹林抵抗现象，通过监测血小板聚集、血小板活化等变化情况，评估阿司匹林治疗效果，为患者个体化用药提供参考，以此改善其预后［14-18］。

综上所述，阿司匹林抵抗以及血小板聚集是影响脑梗死复发及治疗的危险因素，而且两者存在高度的一致性，与患者预后有关。因此，阿司匹林防治脑梗死期间，需密切监测血小板聚集过程，适时调整治疗方案。