原发性舌鳞状细胞癌颈淋巴结低位转移规律的临床研究

杨云博 韩楠男 王钰璞 李华盛 严明 李思毅 阮敏 张陈平

1.潍坊医学院口腔医学院，潍坊 261053；2.上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科，上海交通大学口腔医学院，国家口腔医学中心，国家口腔疾病临床医学研究中心，上海市口腔医学重点实验室，上海200011

舌鳞状细胞癌（简称鳞癌）是原发于舌黏膜鳞状上皮的口腔恶性肿瘤，颈部淋巴结是舌鳞癌最为常见的转移部位，也是影响舌癌患者预后的重要因素[1]。舌黏膜表面的淋巴引流并非杂乱无章，而是具有相对稳定和可预测路径的。一般而言，舌癌的淋巴结转移主要发生于同侧颈部Ⅰ～Ⅲ区，低位颈部淋巴结转移较为少见，尤其是Ⅴ区[2]。本研究通过对203 例原发舌鳞癌患者进行临床资料收集，统计舌鳞癌患者颈部低位（Ⅳ区和Ⅴ区）淋巴结的转移频率，分析影响舌癌低位淋巴结转移的相关临床病理因素，为舌癌颈部淋巴结外科处理方案的个体化选择，尤其是低位区域的清扫决策，提供临床参考依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

以2010 年1 月—2015 年12 月于上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科接受外科治疗的舌鳞癌患者为研究对象。纳入标准：1）手术切除并经病理检查证实为原发性舌鳞癌患者；2）颈部淋巴结清扫范围为Ⅰ～Ⅴ区。排除标准：1）临床病理资料及随访信息不完整者；2）术前已行放疗、化疗或生物免疫治疗者；3）术前有感染性疾病、自身免疫性疾病及合并其他恶性肿瘤者。本研究通过上海交通大学医学院附属第九人民医院伦理委员会批准（批准号：SH9H-2020-TK11-1），所有患者均知情同意。

1.2 研究方法

采用回顾性研究方法，收集患者的性别、年龄、吸烟饮酒习惯、高血压糖尿病病史、肿瘤原发部位、大小、病理分化、神经血管淋巴管侵犯情况、颈部各区淋巴结转移情况（术后病理诊断）、术后随访信息等。颈部淋巴结转移按照各个分区（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ区）及分区组合（Ⅰ～Ⅲ区）记录其转移情况，包括该分区是否有淋巴结转移、转移淋巴结数量及是否包膜外侵犯。本研究中的颈部淋巴结标本均通过术后苏木精-伊红染色及角蛋白免疫组织化学染色，检测确认各个分区淋巴结转移情况。

1.3 统计学分析

采用SPSS 20.0 统计软件对数据进行分析，所有连续变量均通过正态性检验和方差齐性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料组间比较采用χ2检验。单因素生存分析应用Kaplan-Meier 法，组间比较行Log-rank 检验，多因素生存分析应用COX回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 203例原发性舌癌患者的基本信息

纳入研究的203 例患者中，男性151 例，女性52例，年龄20～87岁，平均年龄57岁（均数±标准差为57±12.73）。原发于舌体的鳞癌159 例，原发于舌根的鳞癌44 例。按照第七版美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟口腔癌的原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移（tumor-node-metastasis，TNM）分期标准，临床评估原发肿瘤分期（clinically tumor stage，cT）1～2：104 例数；cT3～4：99 例。术前临床评估无淋巴结转移（clinically lymph node-negative，cN0）患者28 例，术前临床评估有淋巴结转移（clinically lymph node-positive，cN+）患者175 例，临床评估颈部淋巴结转移率为86.2%（175/203）。病理分化程度：Ⅰ～Ⅱ级137 例，Ⅲ级66 例。术后病理显示，203 例患者中，146 例发生了颈部淋巴结转移，转移率为71.92%，Ⅳ和Ⅴ区的淋巴结转移率分别为14.78%（30/203）和4.93%（10/203），低位（Ⅳ区和Ⅴ区）总体转移比率为16.75%（34/203）（表1）。

表1 舌鳞癌低位淋巴结转移的临床病理影响因素Tab 1 Clinicopathological influencing factors of lowerlevel lymphatic metastasis in primary tongue squamous cell carcinoma

2.2 舌鳞癌低位淋巴结转移的临床病理影响因素

单因素分析显示，男性原发性舌鳞癌患者较女性更易发生Ⅳ区淋巴结转移（P=0.04），不吸烟患者较吸烟患者更易出现Ⅴ区淋巴结转移（P=0.046），其他因素包括：年龄、饮酒、高血压、糖尿病、原发部位、肿瘤大小、病理分级、神经脉管侵犯，均与低位淋巴结转移（Ⅳ或Ⅴ区）无明显相关性（表1）。

2.3 低位淋巴结转移与Ⅰ～Ⅲ区转移的相关性分析

本组研究中，Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ区的淋巴结转移率分别为39.41%（80/203），51.23%（104/203）和27.59%（56/203）。进一步分析显示，Ⅰ、Ⅱ、Ⅰ+Ⅱ区淋巴结转移与Ⅳ区淋巴结转移均有相关性（P=0.024、0.030、0.011），但与Ⅴ区转移无相关性（P>0.05）；Ⅲ、Ⅰ+Ⅲ、Ⅱ+Ⅲ、Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ区淋巴结转移与Ⅳ区（P=0.007、0.004、0.005、0.005）和Ⅴ区（P=0.001、0.001、0.005、0.012）转移均有相关性；Ⅳ区淋巴结转移与Ⅴ区转移也具有相关性（P=0.001）（表2）。上述结果提示：1）颈部Ⅰ～Ⅱ区出现淋巴结转移，虽然Ⅳ区淋巴结转移的风险会增加，但Ⅴ区转移风险并未增加；2）一旦颈部Ⅲ区出现淋巴结转移，无论Ⅰ区或Ⅱ区是否存在转移淋巴结，Ⅳ区和Ⅴ区的转移风险均增加；3）一旦Ⅳ区出现转移淋巴结，Ⅴ区转移风险则明显增加，提示Ⅲ区和Ⅳ区的淋巴结状态是临床预测Ⅴ区转移风险的重要参考指标。

表2 舌鳞癌低位淋巴结转移与Ⅰ～Ⅲ区转移的相关性Tab 2 Correlation between lower-level lymphatic me‐tastasis and level Ⅰ−Ⅲmetastasis of primary tongue squamous cell carcinoma

2.4 低位淋巴结转移与包膜外侵犯的相关性分析

在203 例患者中，转移患者146 例，其中，包膜外转移患者93例，占总患者的45.8%（93/203），占转移患者的63.7%（93/146）。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ区的淋巴结包膜外转移率分别为16.25%（13/80）、22.12%（23/104）、16.79%（15/56）、26.67%（8/30）和20.00%（2/10）。低位区域（Ⅳ区和Ⅴ区）包膜外转移比率为26.47%（9/34）。分析结果表明：Ⅲ区淋巴结包膜外侵犯与原发性舌鳞癌患者的Ⅳ区（P=0.014）和Ⅴ区（P=0.026）淋巴结转移均有相关性（表3）。

表3 舌鳞癌低位淋巴结转移与包膜外侵犯的相关性Tab 3 Correlation between lower-level lymphatic me‐tastasis and eextracapsular spread in primary tongue squamous cell carcinoma

2.5 舌鳞癌低位淋巴结转移的预后分析

本组203 例原发性舌鳞癌患者的2 年总体生存率为60.59%，5 年总体生存率为54.68%（图1A）；淋巴结包膜外侵犯患者的5 年生存率仅39.78%，明显低于无包膜外转移的患者（5年生存率67.27%，P=0.004）（图1B）。

进一步研究分析发现，发生低位淋巴结（Ⅳ或者Ⅴ区）转移的患者1、2、5年的生存率分别仅为55.88%、29.41%和14.70%；未发生低位淋巴结转移的5年生存率为62.72%，两者间的差异具有统计学意义（P<0.000 1）（图1C）；单因素预后分析显示，Ⅳ区（P<0.000 1）转移和Ⅴ区（P<0.000 1）转移均是原发性舌鳞癌患者的预后不良因素（图1D、E）；COX 多因素预后回归分析也表明，Ⅳ区（P=0.043）转移和Ⅴ区（P=0.005）转移均是原发性舌鳞癌患者的独立预后不良因素（图1F，表1）。

图1 舌鳞癌低位淋巴结转移的生存预后分析Fig 1 Survival analysis of lower-level lymphatic metastasis in primary squamous cell carcinoma of tongue

3 讨论

颈部淋巴结状态是口腔鳞癌最为重要的预后因素，初次确诊的口腔鳞癌患者中，有大约20%伴有颈部淋巴结转移，即使经过口腔癌切除根治手术，也有大约30%的患者会出现异时性颈部淋巴结转移，一旦出现转移，患者的总体生存率会直接降低约50%[3]。1906 年，Crile[4]首先报道了全颈淋巴结清扫的外科术式，对头颈鳞癌的淋巴结转移治疗发挥了关键作用。然而，随着临床实践的不断深入，全颈淋巴结清扫（Ⅰ～Ⅴ区）在治疗转移淋巴结的同时，也带来了明显的不良反应，包括肩下垂、肩关节功能障碍、慢性肩颈疼痛等，严重影响了患者术后的生活质量[5]。如何准确评估判断淋巴结的转移概率和转移区域，制定更加合理精确的治疗策略，显得愈发重要。

原发于舌部的鳞癌较之于口腔其他部位鳞癌有着更高的颈部淋巴结转移率，这与舌运动频繁，拥有丰富的血供及复杂的淋巴引流相关。舌的淋巴引流是遵循一定的解剖规律的，舌尖组织的淋巴大部分引流至颏下淋巴结，小部分至颈肩胛舌骨肌淋巴结；舌缘组织的淋巴一部分引流至颌下淋巴结，另一部分至颈深上淋巴结；舌中央组织的淋巴引流多汇入颈深上淋巴结，亦有汇入颌下淋巴结者；舌根组织的淋巴引流多汇入两侧颈深上淋巴结。临床上，舌鳞癌的淋巴结转移规律也与之相对应，同侧颈部Ⅰ～Ⅲ区为主要转移区域，转移比率依次为Ⅰ区18%～64%、Ⅱ区43%～73%、Ⅲ区0～26%，Ⅳ区较少累及，约为0～10%，Ⅴ区则更加少见，仅为0～2%[6]。本课题组[7]前期对cN0早期舌癌的淋巴结转移规律进行了系列研究，发现早期舌癌颈部淋巴结低位转移的比率非常低，Ⅳ区和Ⅴ区转移率分别仅为5%和2.5%。本次研究，本课题组针对原发性舌鳞癌接受全颈淋巴结清扫的患者，包括28例cN0和175例cN+病例，结果显示203 例接受全颈淋巴结清扫的初治舌癌患者，低位淋巴结转移比率为14.78%，Ⅴ区转移率仅为4.93%，意味着本组舌鳞癌初治患者，有超过95%的患者遭受了所谓的“Ⅴ区过度清扫”。

舌鳞癌患者的颈部淋巴结转移影响因素通常包括原发肿瘤的大小、浸润深度、组织分化程度和神经脉管侵犯情况，对于低位颈部淋巴结转移的影响因素，Kainuma 等[8]对162 例头颈鳞癌患者（包括54 例口腔癌、24 例口咽癌、48 例喉癌和39例下咽癌）进行了Ⅴ区淋巴结转移概率的研究，结果显示Ⅴ区淋巴结转移与Ⅰ～Ⅳ区淋巴结状态（P=0.001）、原发病灶的病理分化程度（P=0.03）和淋巴结的病理分级（pathologically lymph node stage，pN）分期>N2b（P=0.003 5）这3 个因素具有统计学相关性。Ferlito 等[9]的研究结果也表明，头颈部鳞癌最常见的淋巴结转移区域为同侧颈部Ⅱ区，对于口腔癌，同侧颈深上和颈深中组淋巴结，即同侧颈部Ⅱ区和Ⅲ区，为转移最常发生的区域，此外，尤为重要的是，虽然某些病例可能在不累及Ⅰ、Ⅱ区的情况下直接跳跃转移至Ⅲ区，然而，一般情况下，Ⅰ～Ⅲ区无转移的病例，Ⅳ和Ⅴ区很少累及。与上述两项研究一致，本课题组针对原发性舌鳞癌的研究发现，原发肿瘤的大小、浸润深度、组织分化程度和神经血管淋巴管侵犯情况与淋巴结的转移是否出现有关，但与是否低位区域转移（Ⅳ区和Ⅴ区转移）无统计学相关性，重要的是，本研究发现Ⅲ区淋巴结转移状态是舌癌颈部低位淋巴结转移的统计学相关因素，此外，Ⅳ区转移状态与Ⅴ区是否发生转移也明显相关。淋巴结包膜外转移是口腔鳞癌的重要不良预后因素，本研究的另一个发现是Ⅲ区淋巴结包膜外侵犯与原发性舌鳞癌患者的Ⅳ区（P=0.014）和Ⅴ区（P=0.026）淋巴结转移均有统计学相关性，因此，早期应用MRI 对原发性舌鳞癌患者颈部淋巴结，尤其是Ⅲ区淋巴结的包膜外侵犯特征进行评估，包括淋巴结>3 cm、中心液化坏死、周围脂肪、软组织间隙消失等指标[10]，对颈部淋巴结外科处理的个体化方案制定具有重要意义。

对于cN0的原发口腔癌病例，包括cN0/pN0和cN0/pN+患者，低位区域的淋巴结转移概率非常低，肩胛舌骨上清扫在颈部控制率和5年生存率上与全颈淋巴结清扫差异无统计学意义，已经在临床上被头颈外科医生所广泛接受，如果配合术中冰冻以排除Ⅰ～Ⅲ区的各区域前哨淋巴结转移，尤其是Ⅲ区淋巴结转移，则更为完善[11-12]。然而，对于cN+的病例是否可以只行肩胛舌骨上清扫，仍然存在争议。最初的全颈根治性清扫（radical neck dissection，RND）和改良全颈清扫（modified radi‐cal neck dissection，MRND）都是针对淋巴结转移cN+病例的，但事实上，cN+病例有相当一部分，在术后病理显示为pN0。Simental 等[13]对上消化道恶性肿瘤（包括口腔）的临床淋巴结转移阳性患者进行了术后病理复核，结果发现32%的假阳性率；Kowalski 等[14]对164 例颈部Ⅰ区临床检查存在肿大淋巴结，而被分期为cN1 或cN2a 的口腔癌患者进行了术后病理结果核对，结果显示高达57.4%的患者术后病理淋巴结并未出现转移。因此，对于这部分cN+/pN0 的患者，术前进行超声引导下的细针穿吸细胞学检查，明确可疑淋巴结的转移状态，降低cN+患者假阳性率，避免全颈部淋巴结清扫，尤其是低位区域的淋巴结清扫，具有重要意义。对于cN+/pN+的患者，选择肩胛舌骨上清扫要严格设定条件，cN1 和cN2 原发口腔鳞癌患者，淋巴结无固定无包膜外转移、最大径<3 cm、Ⅳ区和/或Ⅴ区无肿大淋巴结、无Ⅰ～Ⅲ区多区淋巴结转移，无颈部转移淋巴结清扫手术病史，可以选择实施肩胛舌骨上清扫，并根据最终淋巴结病理结果，结合原发灶病理参数，决定是否需要术后放疗；对于以上参数阳性，或是cN3 及以上患者，建议全颈淋巴结清扫并配合术后放疗或放化疗。

综上，原发性舌鳞癌的颈部淋巴结转移率虽然在口腔鳞癌中较高，但是也可以尝试个体化处理：对于cN0 患者，可以实施肩胛舌骨上清扫，低位Ⅳ区和Ⅴ区可以密切观察；对于cN1和cN2原发舌鳞癌患者，在完善术前B 超引导穿刺和术中前哨淋巴结冰冻检测基础上，严格遵守设定条件的情况下，可能可以个体化的选择肩胛舌骨上（Ⅰ～Ⅲ区）清扫或是扩大肩胛舌骨上（Ⅰ～Ⅳ区）清扫；对于不满足设定条件的cN1和cN2原发口腔鳞癌患者或是cN3 及以上患者，建议实施全颈部淋巴结清扫。需要指出的是，上述建议大都是建立在临床回顾性研究结果的基础之上，原发性舌鳞癌临床颈清术式的选择，尤其是cN+患者的个体化清扫，还需要大样本、多中心、前瞻性研究来进一步确认。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。