单纯凝血因子Ⅷ补充治愈下颌骨血友病假性肿瘤1例

吴娟 苏吉梅 叶笑味 徐卫群

1.浙江大学医学院附属儿童医院口腔科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州 310052；2.浙江大学医学院附属儿童医院血液科 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，杭州310052

血友病假性肿瘤（hemophilic pseudotumor，HP）是血友病一种严重的并发症，最早由Stalker于1918 年报道，发病率约为血友病患者的1%～2%。该病发病机制尚不完全清楚，其特征是反复出血引起慢性、包裹性、生长缓慢的血肿，最常发生在股骨、胫骨、盆骨、髂骨[1]，较少发生在颅骨或颌骨。本文报道1 例11 岁男性血友病A 型患者右下颌骨HP，通过单纯凝血因子Ⅷ替代治疗痊愈，随访10年无复发。

1 病例报告

1.1 病例资料

患 者，男性，11 岁6 个月，2011 年3 月12 日因“右下后牙牙龈出血1 周，加重1 d”就诊于浙江大学医学院附属儿童医院口腔科。患儿血友病A病史（凝血因子Ⅷ活性1.1%），1 周前右下后牙牙龈无明显诱因出血，当地予以凝血因子Ⅷ补充治疗后好转，1 d 前用右下后牙咬山核桃后出血不止。否认家族其他遗传病及传染病史。

临床检查：身高141.5 cm，体重30 kg，双侧面部基本对称，无明显肿胀，口内检查：46 牙无明显龋坏，松动Ⅲ度，颊侧牙龈无明显红肿，舌侧牙龈区紫黑色凝血块，渗血明显，47牙未萌。

血常规检查：白细胞计数8.35×109·L−1，血红蛋白95 g·L−1，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）113.2 s（正常对照25.1 s），凝血因子Ⅷ活性1.1%（正常对照104.2%）。

全景片检查：46 牙根周及根尖区见牙槽骨广泛性低密度影，呈囊状，大小约20.0 mm×30.0 mm，病变范围由46 牙根尖区波及47 牙近中根，向下延伸至下颌骨下缘，46 牙近远中牙槽骨吸收至根中二分之一；47 牙牙根发育1/3，根尖孔未闭（图1）。

图1 初次就诊全景片Fig 1 Panoramic radiograph of the first visit

初步诊断：1）血友病A（中度）；2）右下颌骨HP？

1.2 治疗

静脉推注Ⅷ因子400 IU，去除口内凝血块，凝血酶粉棉球压迫止血。嘱进行牙科锥形束CT（cone beam computed tomography，CBCT）进一步检查，患者未执行，自行用Ⅷ因子400 IU（每日一次静推），连续用2 d后，牙龈不出血。

半月后患者口腔再次出血不止。临床检查：右下颌体部稍肿胀，口内见46 牙Ⅲ度松动，颊侧牙龈膨隆，舌侧牙龈见紫黑色不良凝血块，渗血明显，CBCT 提示46 牙根周及根尖区见大小约为24.8 mm×28.8 mm 低密度影，波及47 牙近中根，皮质破裂，颊舌侧骨板不连续，下颌骨下缘尚存（图2）。给予Ⅷ因子400 IU 每日一次静推，连续1周，右下面部肿胀消退，46 牙松动略好转，颊侧牙龈肿胀消退，无出血，建议手术治疗，患儿家长担心出血问题，拒绝手术，电话随访，患者口腔无异常表现。

图2 患者口腔颌面CBCT示右下颌骨颊舌侧骨板均有溶骨性破坏，大小约24.8 mm×28.8 mmFig 2 CBCT showing a radiolucent lesion (about 24.8 mm×28.8 mm in size) of the right mandible with marked expansion of buccal and lin‐gual cortices

2 年半后复诊。临床检查：双侧颌面部对称，口内46 牙无松动，47 牙萌出无松动，牙龈无异常（图3 左）。全景片示：右下颌骨骨质影像密度均匀，46 牙根尖区低密度影像消失，47 牙近中根发育不良，根尖二分之一形态不完整（图3 右）。追问病史，患者近2年半期间平均每半年会因脚踝或大腿肿胀、血尿、腹痛等原因进行Ⅷ因子替代治疗，共用5 次（每次400 IU）。嘱半年定期复查。患者未如约复诊，电话随访，口腔无异常表现。

图3 2.5年后口内照及全景片Fig 3 Intraoral photograph and panoramic radiograph after 2.5 years

10 年后复诊。临床检查：双侧面部对称，口内检查46、47牙无松动、牙龈无异常。全景片示：右下颌骨骨质影像密度均匀，原低密度影像消失，47 牙近中根短小，根尖二分之一根管闭锁，48 牙近中水平阻生（图4）。

图4 10年后全景片Fig 4 Panoramic radiograph after 10 years

2 讨论

HP 是血友病的一种罕见而严重的并发症，治疗不当易导致出血、骨破坏、瘘管形成、功能丧失，严重者甚至死亡[1]。HP 临床表现多为慢性、无痛、扩张的囊性包块，其纤维膜含有丰富血管，提示有继续增长的趋势[1-3]，但缺乏特征性临床表现，易被误诊或漏诊。盲目活检或手术可能会造成感染、出血甚至危及生命。部分较小的HP 可无症状，并在几年内自行消失；部分HP 前期无任何症状，几十年没有变化然后突然迅速生长，导致疼痛、出血或功能障碍[4]。根据发生的部位不同HP 可分为肌间型、骨膜下型和骨内型，其中下颌骨HP多为骨内型[5]。下颌骨HP在临床上多表现为颌面部无痛性肿胀及口内出血；在X 线上通常表现为膨胀性、囊状、侵蚀性破坏或压迫改变，出血量少时以单囊状或多囊状破坏为主，出血量多时以膨胀性破坏为主，骨皮质变薄，甚至吸收消失，形成软组织肿块[6]；随着时间的推移，可以看到钙化和反应性周围骨增生[3]。本病例临床上表现为右下第一磨牙松动、出血，右下颌部出现肿胀，X 线表现为下颌骨侵蚀性囊状破坏，CBCT提示下颌骨颊舌侧骨皮质有吸收破坏，结合患者的多年血友病病史作出诊断。类似骨破坏要与中央巨细胞病变、动脉瘤性骨囊肿、骨化纤维瘤、硬纤维瘤和其他可能发生在颌骨的良恶性软组织肿瘤以及颌骨囊肿相鉴别[3-4,7]。本病例凝血因子替代治疗后骨破坏修复，也证实了HP 的诊断。此外，HP 病理切片可见肉芽组织、含铁血黄素的巨噬细胞、纤维蛋白—白细胞物质和巨细胞等[4]，可辅助确诊。

发生于下颌骨的HP 病变较少见，目前为止查到的中英文文献报道有29 例[3,5,8-28]，加上本病例共30 例，发病年龄在1 岁4 个月～34 岁之间，平均年龄10.8 岁；其中A 型25 例，B 型5 例；重度10 例，中度7例，轻度10例，未明确分度者3例；有外伤史者10 例，拔牙史者3 例；手术治疗21 例，单纯凝血因子替代治疗4 例，栓塞治疗2 例，拔牙引流、栓塞治疗及抽吸减压各1例。未查到有关下颌骨HP影响牙根发育病例。

目前，牙根发育异常的病因主要包括遗传因素、全身性疾病、放化疗、外伤、年轻恒牙牙髓病变等。本病例患者既往体健，颌面部无外伤史，HP发病时47牙发育至Ⅵ期，骨破坏波及其近中根区，导致近中根发育停止，对侧37 牙牙根发育正常。因此，笔者推测47 牙近中根发育停止可能与该部位HP有关。

目前HP 尚无规范的最佳治疗方案，临床医生需要根据患者的年龄、病变位置、凝血因子水平以及可操作性制定个性化治疗方案。对发生于下颌骨的HP，主要的治疗方案有手术治疗、单纯替代治疗、无水乙醇栓塞术[21]、拔牙引流术[28]、放疗[29]等。手术治疗目前仍是颌骨HP 的主要治疗手段，但术后感染率较高且有致命性出血可能，围手术期需要充足凝血因子维持，需要多学科协作治疗，文献[3,9-12,14-16,18-20,22-25,27]报道下颌骨HP 手术治疗者有21 例，平均随访时间约3.5年，治疗后无复发。栓塞治疗被认为是一种术前优化方案[2]。放疗可用于难以进行手术的病变部位，以及存在凝血因子抑制物或年龄较小的患者[30]。目前关于下颌骨HP 单纯凝血因子治疗病例较少，Brook 等[13]报道1 例16 个月龄重度血友病A 患者双侧下颌骨HP，经持续单纯凝血因子替代治疗2 月，下颌骨肿胀明显消退，1 年后复查下颌骨肿胀基本消退，破坏骨组织已修复。Doyle 等[2]通过回顾35 年间105 篇关于其他部位血友病假性肿瘤文献，其中有29例早期诊断为HP的患者采用单纯凝血因子替代治疗，部分病例得到控制甚至痊愈，另外一部分病例无反应或病情继续进展。此外，Caviglia 等[30]提出，针对无器官损害或骨损伤的早期诊断的HP并伴有抑制物的患者，治疗前可进行一段时间的凝血因子替代治疗与反应评估，可先进行6周持续的单纯凝血因子替代治疗，6周后进行影像学检查评估，如果HP 缩小范围小于50%，则应考虑手术治疗；如果缩小范围大于50%，则可以继续单纯凝血因子治疗。本病例患者因右下后牙区反复出血给予凝血因子Ⅷ替代治疗后止血，因患者拒绝手术且后续无出血，因此没有再进行其他的治疗。2 年半后复查X 线片HP 完全消失，随访10 年未见复发。因此，对于发生于颌骨的HP，尤其HP 范围不是特别大、无明显功能障碍及无反复大出血者，可以先尝试单纯的凝血因子替代治疗，如果能控制出血，可继续观察直至HP 自行吸收；如果肿胀控制不明显或有反复出血再考虑手术或其他治疗方法。但是如果患者出现进行性假性肿瘤增大、自发性穿孔、压迫周围神经血管时，应及时考虑手术治疗。

综上所述，虽然颌骨血友病假性肿瘤尚无统一治疗方案，针对早期血友病假性肿瘤，充足的凝血因子替代治疗是值得尝试的，而且凝血因子替代治疗后应等待足够长的时间，来确定肿物是否缩小以及是否需要进一步尝试其他的治疗方法，此外口腔科医生尤其是儿童口腔科、颌面外科医生应提高对血友病假性肿瘤的认识，尽量做到早期识别，及时管理并制定个性化治疗方案，从而减少并发症的发生，改善患者的生活质量。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。