复方青黛胶囊临床应用评价Δ

2022-08-09杨响光吴东盼王丽霞崔炳南杨志波

中国医院用药评价与分析 2022年7期

杨响光，吴东盼，侯新，陈雯，朱丽，王丽霞#，崔炳南，杨志波

(1.中国中医科学院广安门医院药学部，北京 100053； 2.中国中医科学院广安门医院皮肤科，北京 100053； 3.湖南中医药大学第二附属医院皮肤科，长沙 410005)

复方青黛胶囊具有清热解毒、祛风止痒和消斑化瘀的功效，在临床上适用于血热挟瘀、热毒炽盛证，以及进行期银屑病、玫瑰糠疹、药疹见上述证候者。本研究通过查阅国内外有关文献，从有效性、安全性、经济性、适宜性以及传承创新性等方面进行分析和整理，对该药的临床应用进行评价，为临床合理用药提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

以“复方青黛胶囊”或“复方青黛”等作为主题词，对万方数据库、维普数据库、中国知网和PubMed等主要数据库进行检索，检出相关文献万方数据库965篇、维普数据库518篇、中国知网数据库515篇和PubMed 5篇，对文献进行整合，删除重复文献，最终纳入本研究的文献共264篇。对纳入的文献进行分析与梳理，并进行归纳总结。

2 结果

2.1 药学与药理特性评价

2.1.1 上市前的药效学研究：(1)降低雌激素(己烯雌酚)所致小鼠阴道上皮细胞有丝分裂指数，抑制细胞有丝分裂，随剂量增大而作用增强，表明复方青黛胶囊的治疗作用可能与抑制银屑病表皮增生有关。(2)增加小鼠尾部鳞片中颗粒层，使表皮角化不全转为正常。复方青黛胶囊可抑制表皮细胞的异常增生，使表皮角质化不全转为正常。(3)抗炎作用。复方青黛胶囊可显著对抗角叉菜胶及二甲苯引起的炎症反应，且随剂量增大而作用增强。(4)镇痛作用。对于用热板法及醋酸法所致的小鼠疼痛反应，复方青黛胶囊各剂量组给药后与给药前相比痛阈值明显提高；相对于0.9%氯化钠溶液，给药组痛阈值也明显提高[1]。(5)对血流变学参数的影响。复方青黛胶囊有活血化瘀的作用，体现在可以降低血液黏度，降低红细胞沉降率；改善红细胞可变形性及红细胞聚集性；减轻体外血栓重量，减小血栓指数[2]。(6)止痒作用。复方青黛胶囊各剂量组可明显对抗磷酸组织胺致痒反应，致痒阈明显提高[1]。

2.1.2 上市后的体内外药物作用机制研究：(1)通过影响细胞因子水平，发挥治疗银屑病的作用。研究结果显示，复方青黛胶囊对HaCaT细胞分泌细胞因子有影响[3]；对盐酸普萘洛尔导致豚鼠银屑病样皮损组织中白细胞介素(IL)2、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平升高有一定的抑制作用[4]。(2)抑制Colo-16细胞增生，辛红等[5]的研究结果显示，复方青黛胶囊水浸液对人角朊细胞有明显的抑制效应，在25 g/L时达最大抑制效应，对银屑病表皮细胞增生有重要的作用。

2.1.3 临床药物作用机制研究：服用复方青黛胶囊，患者角朊细胞中c-myc的表达水平下降[6]。加用复方青黛胶囊治疗8周后，与治疗前对比，银屑病患者γ干扰素(IFN-γ)、IL-8和IL-2水平较治疗前均有显著降低，IL-4水平较治疗前显著升高，治疗后红细胞压积、全血(低切、中切、高切)黏度、血浆黏度均较治疗前显著降低，表明复方青黛胶囊可以通过改善体内炎症反应，加快血流速度，改善高凝状态，以及调节人体免疫功能而起到治疗作用[7-8]。在常规药物和窄谱中波紫外线治疗(对照组)基础上加用复方青黛胶囊，患者银屑病皮损面积、瘙痒评分严重程度指数(PASI)明显低于对照组，IL-17、IL-22、IL-23和IL-1β水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)[9]。加用复方青黛胶囊治疗后，银屑病患者TNF-α、IL-17和IL-23水平均低于治疗前[10-11]。在甲氨蝶呤+复方氟米松软膏治疗(对照组)基础上联合应用复方青黛胶囊治疗后,银屑病患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平优于对照组，总有效率高于对照组(76.68%vs. 63.33%)，复发率低于对照组(13.33%vs. 31.67%)，差异均有统计学意义(P<0.05)[12]。

复方青黛胶囊治疗银屑病的机制研究结果汇总见表1。

表1 复方青黛胶囊治疗银屑病的机制研究结果汇总Tab 1 Summary of research results on mechanism of compound Qingdai capsules in the treatment of psoriasis

2.1.4 所含单味药有效成分的药理作用研究：青黛治疗银屑病的有效成分主要作用于前列腺素内过氧化物合酶2、AP-1转录因子、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、丝裂原激活蛋白激酶14、v-rel网状内皮增生病毒癌基因同源物(禽)、内皮型一氧化氮合酶等32个共同靶点，上述靶点主要富集在与银屑病发病相关的多条通路，包括磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B、IL-17、Th17细胞分化、TNF和血管内皮生长因子等[14]。青黛治疗银屑病可能与调控细胞凋亡和增殖、调节炎症反应以及调控血管生成等多方面相关。青黛提取物靛玉红在银屑病中的抗增殖作用可能是通过抑制DNA甲基转移酶1的表达及恢复Wif-1蛋白的表达，下调HaCaT细胞中谷氨酰胺转氨酶1、内披蛋白和角蛋白17等关键蛋白的表达，促进HaCaT细胞的分化而实现的[13]。体外研究结果显示，靛玉红、紫草素可诱导角质形成细胞凋亡，通过加速未分化状态的角质形成细胞的凋亡速度，而使其被清除，具有抑制增殖和促进凋亡的双重作用，进而使细胞群体自身数量保持稳定[15]。路又璐等[16]的研究结果表明，土茯苓、白芷、白鲜皮、紫草和丹参在较高浓度时显示出明显的抑制表皮细胞增殖的效应。丹参素具有调节细胞间黏附分子-1表达，降低黏附分子表达的作用。紫草醇提取物对银屑病样表皮过度增殖也有较好的作用[17]。

2.1.5 药动学特性：未检索到复方青黛胶囊的药动学相关数据。

2.1.6 药物相互作用：未检索到复方青黛胶囊与其他药物理化性质间的相互作用研究文献。检索到复方青黛胶囊与其他治疗银屑病的药物联合应用的临床疗效研究相关文献，结果显示，联合用药可取得较好的疗效[18-19]。

2.1.7 生物利用度与生物等效性：(1)药效学研究结果显示，等剂量的复方青黛胶囊与复方青黛丸治疗银屑病的疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)，主要表现为对银屑病实验模型的影响、抗炎作用、镇痛作用、对大鼠血液流变学参数的影响和抗磷酸组织胺致痒反应等方面。(2)临床研究结果显示，复方青黛胶囊相较于复方青黛丸，两者治疗银屑病的疗效相当。丸剂的不良反应发生率更高，检索中国知网(CNKI)，有关复方青黛丸的不良反应报告有29篇，复方青黛胶囊有2篇。患者对复方青黛胶囊的接受性更好。研究结果显示，服用复方青黛胶囊和复方青黛丸的患者中均有少数病例出现轻度腹泻症状，胶囊剂较丸剂轻微[20-21]。

2.2 有效性评价

2.2.1 治疗寻常型银屑病：(1)上市前的临床研究及验证。由3家医院联合开展了针对复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病的临床对照研究，共纳入研究组患者150例(服用复方青黛胶囊)，对照组患者72例(服用复方青黛丸)，从3种证型(血热挟瘀证、血瘀风燥证和热毒炽盛证)患者治疗前后症状改善情况观察其疗效和不良反应。结果显示，复方青黛胶囊的显效率为80.0%，复方青黛丸为76.4%，两组的差异无统计学意义(P>0.05)；胃肠道不良反应发生率方面，研究组患者为2.67%，对照组患者为20.84%，研究组明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；对于血热挟瘀证，仅1家医院(50例样本)得出优于对照组的结果(U>2.58、P<0.01)；对于血瘀风燥证、热毒炽盛证，两组患者治疗效果的差异无统计学意义(P>0.05)。(2)上市后的有效性研究。郑雯等[22]、刘明强等[23]和杨彤等[24]分别从疗效和安全性的角度，对复方青黛胶囊治疗寻常型银屑病进行了Meta分析，3项研究资料截止时间分别为2019年12月、2020年3月和2020年5月，3项研究均对纳入文献进行了质控。纳入的研究项目分别为9项随机对照试验(RCT)、12项RCT或半RCT和7项RCT研究，涉及病例数分别为835、1 093和620例，研究组患者分别为427、565和324例，对照组患者分别为408、528和296例。①有效性。郑雯等[22]的分析结果显示，复方青黛胶囊组患者的有效率优于对照组，差异有统计学意义(OR=1.81，95%CI=1.36～2.41，P<0.000 1)。刘明强等[23]的分析结果显示，研究组患者的90%皮损清除率和95%皮损清除率优于对照组，100%皮损清除率与对照组的差异无统计学意义(P>0.05)；在炎症因子IL-17、IL-23和TNF-α水平，银屑病皮损面积及PASI评分等方面，研究组优于对照组。杨彤等[24]的分析结果显示，研究组患者的治疗总有效率显著优于对照组(OR=2.01，95%CI=1.41～2.85，P<0.000 1)，PASI评分显著低于对照组(MD=-1.76，95%CI=-2.70～-0.82，P<0.000 3)，差异均有统计学意义。②不良反应。郑雯等[22]、刘明强等[23]的分析结果显示，复方青黛胶囊组与对照组患者不良反应发生情况的差异无统计学意义(P>0.05)。另外，王强等[25]对复方青黛胶囊在皮肤科的临床应用进行了分析，结果显示，复方青黛胶囊在治疗急性炎症性皮肤病方面具有起效快、复发率低等优势，可通过缩短病程、预防复发而提高临床治疗效果。(3)在儿童点滴型银屑病中的应用。薛慧等[26]将68例儿童点滴型银屑病患儿采用随机对照法进行分组，每组34例。研究组患儿在对照组基础上联合口服复方青黛胶囊，两组患儿均使用糠酸莫米松乳膏或卡泊三醇软膏外用。治疗2个月后，研究组患儿的总有效率为94.1%，对照组为73.5%，两组的差异有统计学意义(P<0.05)；研究组患儿的不良反应总发生率为35.2%，高于对照组(14.7%)，差异有统计学意义(P<0.05)，主要体现在研究组患儿腹痛、腹泻等胃肠道不适发生情况多于对照组(5例vs. 0例)，通过降低剂量或餐后服用可缓解，两组患儿其他常见不良反应的发生情况相似。

2.2.2 治疗玫瑰糠疹的临床研究：杨雪圆等[27]从有效性及安全性方面对复方青黛胶囊治疗玫瑰糠疹进行了Meta分析。结果表明，复方青黛胶囊单独使用或与其他药物联合使用在治愈率、有效率和瘙痒、红斑评分等方面的效果均明显优于不使用复方青黛胶囊的对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；在显效率、鳞屑评分方面的效果与对照组相当，差异无统计学意义(P>0.05)。服药后主要表现为轻微的胃肠道不适、水肿、皮肤红斑、嗜睡和皮肤灼热等不良反应，对治疗过程无影响，其发生与服用抗组胺药和紫外线B照射的剂量或时长有关。提示复方青黛胶囊对玫瑰糠疹的临床疗效有一定的提高作用，能够有效改善症状，同时具有较好的安全性。

2.2.3 复方青黛胶囊被纳入指南、共识及教科书的情况：(1)治疗银屑病被纳入2项指南、3项共识及诊疗方案。①《寻常型银屑病(白疕)中医药循证临床实践指南(2013版)》[28]中提到，复方青黛胶囊(丸)主要适用于血热证(Ⅱa级，弱推荐)。②《中国银屑病诊疗指南(2018完整版)》[29]中指出，对于血热证，推荐用药有复方青黛胶囊、复方青黛丸和复方青黛片。③复方青黛胶囊被纳入《中国银屑病治疗专家共识(2014版)》[30]。④《中成药治疗寻常性银屑病专家共识(2014)》[31]中指出，对于血热证，推荐药物有复方青黛胶囊(丸、片)等。⑤复方青黛胶囊被纳入《皮肤科分会银屑病中医治疗专家共识(2017年版)》[32]。⑥2011年，国家中医药管理局医政司组织编写的《22个专业95个病种中医诊疗方案(合订本)》[33]中，“白疕(寻常性银屑病)”的诊疗方案方面，血热证治疗用中成药复方青黛胶囊。(2)治疗玫瑰糠疹被纳入1项共识、1项中医诊疗方案。①复方青黛胶囊被纳入2020年的《玫瑰糠疹中医治疗专家共识》[34]。②2012年，国家中医药管理局医政司组织编写的《24个专业104个病种中医诊疗方案(合订本试行版)》[35]中，风热疮(玫瑰糠疹)的中医诊疗方案方面，血热风盛证的中成药用药有复方青黛丸。(3)被纳入2部教科书，即《银屑病学》[36]和《中西医结合皮肤性病学》[37]。

2.2.4 治疗其他皮肤疾病：(1)掌跖脓疱病。刘春梅等[38]、王楷[39]和赵英等[40]在应用卡介苗素、阿维A胶囊或联合应用高能紫外线光治疗仪的基础上加用复方青黛胶囊治疗掌跖脓疱病，取得了较好疗效。(2)皮炎、湿疹和过敏性紫癜。陈健[41]、赵庆利等[42]在常规治疗基础上加用复方青黛胶囊治疗神经性皮炎、急性湿疹、接触皮炎、颜面再发性皮炎、激素依赖性皮炎和过敏性紫癜，取得了满意疗效。(3)治疗痱继发皮炎、面部皮炎和多形红斑。刘丹亚等[43]在口服赛庚啶+复方青黛胶囊的基础上，外用炉甘石洗剂或1%达克罗宁乳剂治疗痱继发皮炎、多形红斑及面部皮炎，结果显示，对前2种皮肤病的治疗起效较快，同时复发率低；对面部皮炎患者的疗效较差。(4)治疗溃疡性结肠炎。王海燕等[44]临床研究结果显示，复方青黛胶囊联合益生菌治疗溃疡性结肠炎，患者血清IL-23水平较治疗前降低，血清热休克蛋白70、谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶水平较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)。但这些报道病例数较少。

2.2.5 与同类药物的比较：蔺莉等[45]对复方青黛胶囊、消银颗粒、克银丸及郁金银屑片4种中成药制剂分别联合常规治疗方法用于寻常型银屑病的有效性及安全性进行了Meta分析。结果显示，与常规治疗相比，加用上述4种中成药均可使总有效率显著提高，以加用克银丸为最佳，其后依次为加用复方青黛胶囊、消银颗粒和郁金银屑片；在降低炎症因子IL-17水平方面，与常规治疗相比，复方青黛胶囊或消银颗粒联合常规治疗均可使患者的IL-17水平显著降低；在安全性方面，上述4种中成药治疗联合常规治疗的不良反应发生率与常规治疗比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，其中常规治疗加用复方青黛胶囊的安全性最好。

2.3 安全性评价

2.3.1 药品上市前的毒理研究：(1)急性毒性试验。复方青黛胶囊药粉未测出半数致死量，最大耐受量为24 g/kg，相当于成人日服用剂量的80倍。(2)长期毒性试验。以复方青黛胶囊低、中、高剂量，大鼠(雌雄各半)连续灌胃给药6个月，停药3周。结果显示，复方青黛胶囊各剂量组动物一般状况良好，血液学指标、血液生化指标、脏器重量和脏器系数与空白对照组(给予等容量蒸馏水)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；对20个脏器进行组织学检查，未见明显异常；未发现明显毒性反应及延迟性毒性反应。

2.3.2 上市后的不良反应及不良事件：(1)上市后临床安全性研究。程吟楚等[46]采用回顾性队列研究设计，对5省市13家三级医院的电子病历数据进行分析。共纳入48 288例在2017—2020年服用过复方青黛胶囊的病例，结果显示，复方青黛胶囊药品相关不良事件的发生率为14.39‰，严重不良事件发生率为0.062‰(1例剥脱性皮炎，1例消化道出血，1例皮疹)，未发现常见(发生率>1%)的药品相关不良事件；在儿童青少年用药者(年龄<18岁)中，药品相关不良事件发生率为7.78‰，显著低于老年用药者(年龄≥65岁)28.10‰的发生率；药品相关不良事件距用药中位时间为11 d；以肝功能异常和胃部不适、腹泻、腹痛等消化系统不良事件为最多，其次为皮肤和神经系统损害；高龄、男性、高剂量、长期用药和多种药物联合应用是其主要危险因素。处方序列对称分析结果表明，复方青黛胶囊与肝功能异常和消化道不适之间存在相关性，但未发现与其他不良事件之间的统计学关联。(2)药品监管部门和药品上市许可持有人监测收集的不良反应信息。①国家药品不良反应监测中心通报，2004年至2012年6月共有344例与复方青黛丸(胶丸、胶囊、片)相关的病例报告，其不良反应/事件主要累及消化系统、皮肤及其附件、精神系统等，主要表现为肝炎、肝功能异常、腹泻、腹痛和头晕等；其中23例为严重病例报告，表现为药物性肝损伤和胃肠道出血[47]。2017—2020年，有关复方青黛胶囊的药品不良反应报告有312例，其中消化系统不良反应占比为85.25%，神经系统为8.65%，皮肤及其附件为4.8%，其他为1.28%；期间累计销售复方青黛胶囊4 927 791盒(规格：60粒/盒)。②2020—2021年，药品上市许可持有人主动监测并上报复方青黛胶囊的药品不良反应8例，主要表现为胃胀、面部浮肿(1例)，头晕、头痛(1例)，恶心、呕吐(1例)，腹痛、恶心、头晕(1例)，腹泻(3例)，转氨酶升高(1例)；复方青黛丸的药品不良反应1例，主要表现为皮疹、腹痛、便血(1例)。③临床应用中发现，患者服用复方青黛胶囊后出现腹泻，减少用药量后未再发生不良反应。临床应用过程中应注意患者的体质和用药后的反应，调整剂量。(3)文献研究。通过CNKI检索到复方青黛胶囊引起月经失调和肝损伤的个案报道[48-49]。

2.4 经济性评价

陈斌斌等[50]对复方青黛胶囊(丸)联合常规方案与常规方案治疗寻常型银屑病的经济性进行研究，结果显示，在我国目前的医疗价格水平下，与常规治疗相比，复方青黛胶囊(丸)联合常规方案治疗寻常型银屑病具有良好的健康产出和经济性，见表2。

表2 药物经济学对比结果Tab 2 Comparative pharmacoeconomics results

2.5 适宜性评价

2.5.1 复方青黛胶囊的药品说明书评价：复方青黛胶囊的药品说明书自上市后经过多次修订，在药品说明书各项下均有较为详细的说明，便于医务工作者及患者更好地了解药物，合理用药。

2.5.2 复方青黛胶囊药品的稳定性：复方青黛胶囊有效期为36个月，有较好的稳定性。

2.5.3 复方青黛胶囊的储藏条件：复方青黛胶囊储藏条件为密封。其储藏条件相对简便，无特殊的储存要求，便于基层使用。

2.5.4 药品使用适宜性：复方青黛胶囊的适应证比较明确；口服用药，1次4粒，1日3次；口服给药便于患者用药。

2.5.5 上下级医疗卫生机构药品衔接和患者福利及社会价值方面的影响：该药已进入国家医保目录，医疗机构在使用使无级别限制。银屑病是一种慢性、难治性皮肤病，给患者身心造成不利影响。目前已有1 000余家综合医院及专科医院使用该药，对于需要长期用药的慢性病患者，口服给药更为方便。复方青黛胶囊的储存方法简便，利于医疗机构药品存储和使用。

2.6 历史传承与创新

传统中医药方剂中，以青黛为主的中药方剂历史记载较多。如《伤寒六书》中记载，消斑青黛饮治邪热传里，里实表虚，血热不散，热气乘于皮肤而为斑也。《类证治裁》《万病回春》《万氏秘传片玉心书》《医方论》《儿科萃精》《幼科心法要诀》和《幼幼集成》等均记载了消斑青黛饮，方名相同，药味略有差异。《汤头歌诀》中也记载了清斑青黛饮。陕西医药控股集团天宁制药有限责任公司与西安交通大学第二附属医院皮肤科徐汉卿教授、宝鸡市渭滨医院谢作哲教授合作，在陕西柞水民间验方“青黛饮”的基础上化裁研制成复方青黛丸。复方青黛胶囊在复方青黛丸的基础上进一步改进了剂型。

2.7 可及性评价

2.7.1 药品的可获得性：复方青黛胶囊的生产企业建立了稳定的原药材供应基地，可以保障所有原料的供应和质量。

2.7.2 可负担性：复方青黛胶囊为国家医保乙类药品，目前费用为7.9元/d，在治疗银屑病的中成药中价格适中。

2.7.3 可接近性、便利性：复方青黛胶囊为口服给药剂型，患者服药方便，医务人员给药较方便。该药储存条件为密闭保存，不需要特殊的冷链运输，有效期为36个月，便于储存保管，对于基层及运输不便的地区有一定的优势。

2.7.4 可接受性：临床研究结果显示，相较于丸剂，复方青黛胶囊的患者依从性更好[20-21]。复方青黛胶囊已被纳入国家医保目录，患者负担小。对于医务人员而言，该药已被多项指南、专家共识和临床诊疗方案推荐为银屑病、玫瑰糠疹的治疗用药，便于临床应用。复方青黛胶囊为口服给药，给药方法简便易行，便于临床操作和患者服药。