促性腺激素释放激素激动剂治疗子宫肌瘤的快速卫生技术评估Δ

杜博冉，王广燕，蔡兆阳，史湘君，王爱华，冯 欣#，阴赪宏#

(1.首都医科大学附属北京妇产医院/北京妇幼保健院药事部，北京 100026； 2.青岛妇女儿童医院药剂科，山东 青岛 266034； 3.临沂市妇幼保健院药剂科，山东 临沂 276001； 4.清华大学医学院，北京 100084)

子宫肌瘤为妇产科疾病中较常见的良性肿瘤，在我国妊娠期妇女中的发病率约为25%，总体发病率可达50%[1]。子宫肌瘤相对高昂的治疗费用已成为患者及社会较为沉重的经济负担，美国每年约共344亿美元用于治疗子宫肌瘤，因子宫肌瘤造成无法工作的间接费用为每年16～172亿美元[2]。子宫肌瘤的病因目前尚不明确，该病多发于育龄妇女，可能与女性激素水平相关[3]。治疗手段除对症治疗外，主要为手术治疗，以及针对女性内分泌系统的促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)、复方口服避孕药、米非司酮和乌利司他等药物治疗[4]。GnRH-a在临床可被用于缩小子宫肌瘤的术前准备，控制痛经、贫血等症状，以及近绝经期妇女提前过渡至绝经期[5]。但70%的使用GnRH-a治疗的患者会发生骨质疏松等低雌激素症状的不良反应[6]。同时，GnRH-a价格昂贵，如何评估其临床应用的有效性、安全性及经济性，成为医院药学部门开展药学评价的难题之一[7]。卫生技术评估(health technology assessment，HTA)由于步骤繁琐，人力时间相对要求较高，对于医疗机构快速开展存在困难。通过快速HTA，能够针对临床问题及时开展相关评价，针对药物治疗的有效性、安全性及经济性分别进行评价[8]。本研究针对GnRH-a治疗子宫肌瘤相关的系统评价、Meta分析以及卫生经济学评估进行快速HTA，为临床用药及医疗机构开展药品遴选提供研究基础。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究对象为子宫肌瘤患者。(2)干预措施为使用GnRH-a治疗，品种及剂量不限。(3)对照组未进行GnRH-a治疗。(4)结局指标，主要有效性指标包括子宫大小、肌瘤体积和手术时间等；主要安全性指标包括药品不良反应；主要经济性指标包括成本-效果比(CER)、增量成本-增量效果比(ICER)。(5)研究类型包括HTA报告、系统评价/Meta分析以及经济学研究。

1.1.2 排除标准：研究类型不符合标准；非GnRH-a的药物治疗。

1.2 文献检索策略

研究者以“GnRH-a”“子宫肌瘤”和“系统评价”等为检索词，在中英文数据库中进行检索，包括PubMed、Embase、中国知网(CNKI)及万方数据库等。检索时限为上述数据库建库至2021年4月28日。

1.3 文献筛选、数据提取与质量评价

2名研究者分别独立检索、汇总及初筛，通过全文进行复选，对最终纳入文献进行讨论，当意见不统一时，由第3名研究者进行最终判断。提取的内容包括题目、第一作者及发表时间等。应用多系统评价评估问卷(AMSTAR)量表、总体质量评估问卷(OQAQ)量表对纳入研究的系统评价及Meta分析进行方法学质量评价[9-10]；采用卫生经济学评价报告标准共识(CHEERS)量表对卫生经济学的方法学质量进行评估[11]。(1)AMSTAR量表包括11个条目：①是否提供了前期设计；②研究的选择和数据提取是否具有重复性；③是否进行全面的文献检索；④发表情况是否考虑在纳入标准中；⑤是否提供纳入、排除文献清单；⑥是否描述纳入文献基本特征；⑦是否评价和报道纳入研究的科学性；⑧纳入研究的科学性是否恰当地运用在结论的推导上；⑨合成纳入研究结果的方法是否恰当；⑩是否评估了发表偏倚的可能性；是否说明相关利益冲突；以上选项，“是”计1分，“非”计0分。(2)OQAQ量表包括10个条目：①围绕研究问题是否采用了检索方式查找原始文献；②文献检索是否全面系统；③是否报告了文献的纳入标准；④可能出现的文献选择偏倚是否可避免；⑤是否报告了纳入文献的质量评价标准；⑥是否采用合理方法评价了纳入文献的真实性；⑦是否报告了文献结果的汇总分析方法；⑧针对研究问题入文献结果的汇总分析是否合理；⑨最终结论是否有数据或分析结果支持；⑩对该系统评价质量的总体评分；以上选项，“是”计1分，“非”计0分。(3)CHEERS量表包括24个条目：①题目；②摘要；③背景和目的；④目标人群和亚组；⑤研究背景和地点；⑥研究角度；⑦对照；⑧研究时限；⑨贴现率；⑩健康产出的选择；效果测量；基于偏好的结果测量和评价；资源和成本评估；货币，价格日期和转换；模型的选择；假设；分析方法；研究参数；增量成本和产出；不确定性分析；异质性分析；研究结果、局限性、适用性及当前知识；资金来源；利益冲突。

1.4 数据分析

根据纳入文献的研究数据对GnRH-a治疗子宫肌瘤的有效性、安全性及经济性进行综合分析，对研究结果临床考量的外延性进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过数据库检索，以题目及摘要进行初筛，以全文进行复选，最终纳入系统评价及Meta分析7篇[12-18]、药物经济学研究2篇[19-20]，见图1。

图1 文献检索及筛选流程Fig 1 Process of literature retrieval and screening

2.2 纳入文献的质量与基本特征

通过AMSTAR及OQAQ量表评估，纳入的系统评价及Meta分析整体质量较好，两种方法学评估结果相对一致，见表1—2。2名研究者对纳入的系统评价及Meta分析进行结果提取后汇总分析，发现研究结果具有一定差异，见表3。纳入的2篇药物经济学研究中，Farquhar等[19]开展的卫生经济学评估是基于Lethaby等[18]对21项随机对照试验(RCT)的系统评价及Meta分析研究结果，郑艳红等[20]是基于回顾性数据单项研究开展的卫生经济学评价，2项药物经济学研究的方法学质量尚可，见表4。

表1 基于AMSTAR量表的系统评价及Meta分析的方法学质量评价结果Tab 1 Results of methodological quality evaluation of systematic reviews and Meta-analysis based on AMSTAR scale

表2 基于OQAQ量表的系统评价及Meta分析的方法学质量评价结果Tab 2 Results of methodological quality evaluation of systematic reviews and Meta-analysis based on OQAQ scale

表3 纳入的7篇系统评价及Meta分析的基本特征及研究评价Tab 3 Basic characteristics and research evaluation of the involved 7 systematic reviews and Meta-analysis

表4 基于CHEERS量表的卫生经济学研究的方法学质量评价结果Tab 4 Results of methodological quality evaluation of health economics researches based on CHEERS scale

2.3 GnRH-a治疗子宫肌瘤的有效性评价

本研究纳入的7篇系统评价及Meta分析[12-18]中，2篇[12,16]主要针对宫腔镜术前使用GnRH-a，4篇[13-14,17-18]关于腹腔镜及经腹手术术前使用GnRH-a，1篇[15]同时纳入了宫腔镜、腹腔镜及经腹手术。

2.3.1 宫腔镜术前使用GnRH-a：宫腔镜术前使用GnRH-a的系统评价及Meta分析结果显示，GnRH-a对于肌瘤切除完整性、手术并发症的风险比(RR)分别为0.94(95%CI=0.80～1.11)、0.92(95%CI=0.18～4.82),对于手术时间、灌注液吸收的均值差(MD)分别为-3.81 min(95%CI=-9.75～2.13)、-65.90 mL(95%CI=-207.79～75.99)，GnRH-a较无药物治疗及安慰剂在上述方面均无明确改善效果。另一项关于宫腔镜术前使用GnRH-a的研究结果显示，尽管GnRH-a对于手术完成率的RR为0.94(95%CI=0.68～1.31)，对于手术时间、灌注液吸收的MD分别为-5.34 min(95%CI=-7.55～-3.12)、-176.20 mL(95%CI=-281.05～-71.35)，但GnRH-a对于症状缓解无明显效果，该研究不推荐GnRH-a作为宫腔镜手术的常规术前给药。

2.3.2 腹腔镜及经腹手术术前使用GnRH-a：4项腹腔镜及经腹手术术前使用GnRH-a的研究结果均显示，术前使用GnRH-a能够有效缩小子宫及肌瘤体积，降低术中出血量，减少术中输血，提高术前、术后的血红蛋白及红细胞压积水平。但在缩短手术时间方面，Chen等[17]的研究结果显示，GnRH-a对于手术时间的MD为-3.57 min(95%CI=-31.51～24.36)，并未显示出明显效果。

2.3.3 其他：本研究中，1项系统评价及Meta分析同时纳入了宫腔镜、腹腔镜及经腹手术的RCT研究，其汇总结果显示，术前使用GnRH-a能够有效减小瘤体体积，升高血红蛋白及红细胞压积水平，减轻术前盆腔症状，减少腹部纵切口的发生。

2.4 GnRH-a治疗子宫肌瘤的安全性评价

2项药物经济学研究针对GnRH-a相关不良反应进行了评估。Lethaby等[18]的研究结果显示，较未用药或使用安慰剂相比，GnRH-a引起的药品不良反应发生率较高，患者使用GnRH-a后出现潮热、阴道炎、盗汗及乳腺变化的比值比(OR)分别为6.5(95%CI=4.6～9.2)、4.0(95%CI=2.1～7.6)、8.3(95%CI=4.5～15.3)及7.7(95%CI=2.4～24.9)；同时，使用GnRH-a的观察组患者头痛发生率相对较高(OR=11.5，95%CI=3.0～43.8)，而对照组患者无头痛的不良反应出现；由于不能耐受GnRH-a而退出研究的患者所占比例亦较对照组更高(OR=2.5，95%CI=1.0～5.9)。葛冠男[13]的研究结果显示，使用GnRH-a的患者更易发生潮热、盗汗及阴道干燥等围绝经期症状，与Lethaby等[18]的研究结果基本一致。

2.5 GnRH-a治疗子宫肌瘤的经济性评价

本研究纳入的2项药物经济学评价中，1项来自新西兰，1项来自我国。上述2项研究的结果存在差异，其中来自新西兰的研究结果显示，术前使用GnRH-a并未显示出经济学优势，使用GnRH-a的观察组患者平均需5 099新西兰元，较对照组(3 564新西兰元)更高；同时，子宫切除患者避免经腹术式、纵切口的CER分别为4 577、6 263新西兰元，肌瘤剔除术患者避免经腹术式、纵切口的CER分别为1 535、4 651新西兰元[19]。针对避免经腹术式、纵切口的医疗获益效果，所需付出的经济成本较高。

我国学者的研究结果显示，对于可进行高强度聚集超声(HIFU)治疗的患者，联合应用GnRH-a治疗具有一定的经济学优势。该研究对HIFU组、HIFU联合GnRH-a组和腹腔镜手术组三组患者进行卫生经济学评估，结果显示，HIFU组、HIFU联合GnRH-a组和腹腔镜手术组患者的总成本分别为(17 225.4±3 841.0)、(22 035.5±2 810.3)和(28 900.9±4 769.5)元，其中直接医疗成本分别为(11 465.5±3 504.8)、(16 179.9±2 447.2)和(20 325.4±3 761.4)元；以治疗后6个月痛经缓解有效率计算CER，HIFU联合GnRH-a组的CER最低，为16 988.52元[20]。

3 讨论

GnRH-a由下丘脑分泌进而作用于垂体，促进垂体卵泡刺激素(FSH)及黄体生成素(LH)的分泌，GnRH-a在体内呈脉冲式分泌[21]。当GnRH-a以大剂量连续或非脉冲式长期应用时，通过对垂体较强的亲和力，降低垂体中GnRH-a受体的敏感度及数量，降低体内FSH及LH水平，进而达到治疗子宫肌瘤的效果[21]。

根据本研究纳入文献的研究结果，宫腔镜术前使用GnRH-a，在肌瘤切除完整性、手术时间、灌注液吸收及手术并发症方面并无明显优势[12,16]。腹腔镜及经腹手术术前使用GnRH-a，在缩小子宫及肌瘤体积、降低术中出血量、减少术中输血、升高术前和术后的血红蛋白及红细胞压积水平等方面具有明显作用；对于手术时间缩短的影响，各研究间存在差异[13-14,17-18]。

药物安全性方面，GnRH-a引起潮热、盗汗、阴道干燥及阴道炎的围绝经期症状较为明显，同时部分患者出现头痛的不良反应，不耐受的患者无法进行GnRH-a的进一步治疗[22]。GnRH-a临床应用的品种目前主要包括曲普瑞林、亮丙瑞林和戈舍瑞林等，均为医保乙类药品[23]。

本研究纳入的药物经济学评价中，以新西兰国家的标准计算，GnRH-a对于子宫切除术及经腹手术术式选择的改善效果，即避免经腹术式、纵切口的发生，需要付出更为昂贵的经济成本[19]。而我国的药物经济学研究结果显示，HIFU联合GnRH-a治疗，较单纯HIFU治疗反而具有较低的经济成本[20]。目前针对GnRH-a治疗子宫肌瘤的经济学评价较少，亟需开展针对我国国情的经济学评价。

综上所述，应根据具体手术术式的需要考虑是否术前使用GnRH-a；安全性方面，GnRH-a的不良反应发生率相对较高，在一定程度上影响了部分患者的应用；经济性方面，国内外的GnRH-a卫生经济学评估结果存在差异，对于子宫切除术及肌瘤剔除术患者，针对术式选择的改善效果，相对成本较高，不具有相对的经济学优势。本研究应用快速HTA方法，针对GnRH-a治疗子宫肌瘤的有效性、安全性及经济学进行评估，为临床决策及药学评估提供了循证证据。同时，仍需开展相关研究，进一步补充GnRH-a的药品综合评价。