氯沙坦治疗高血压合并糖调节受损的疗效和安全性的系统评价Δ

甘 雄，方利娟，潘国洪 ，陈富超，严军平

(1.汉川市人民医院临床药学室，湖北 汉川 431600； 2.湖北医药学院附属国药东风总医院药学部，湖北 十堰 442008； 3.汉川市人民医院儿科，湖北 汉川 431600)

我国的高血压调查研究结果表明，2012—2015年我国成人中高血压患病率为23.2%，与以往的研究相比，高血压的发病率有升高趋势[1]。糖尿病患病率在我国成人中已经超过了10%，目前糖尿病患者数量众多，未知糖尿病患者数远超已知糖尿病患者数[2]；并且，肥胖和超重人群的糖尿病发病率明显升高[3]。依据《2型糖尿病基层诊疗指南(实践版·2019)》[4]，正常血糖指空腹血糖(FBG)为3.9～6.1 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验中2 h的血糖<7.8 mmol/L，其中空腹血糖受损(impaired fasting glucose，IFG)、糖耐量减低(impaired glucose tolerance，IGT)以及糖尿病统称为高血糖状态，糖调节受损为IFG和IGT 2种状态。在临床上，高血压和糖调节受损是2种常见的代谢性疾病，两者相互影响，加速疾病的进展。研究结果表明，高血压患者较健康人群更易发生糖尿病[5]。而血糖持续异常则会增加高血压患者发生心血管疾病的风险。高血压患者伴发糖代谢异常后，发生心血管疾病的风险较仅患高血压的患者高2～3倍[6]。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)也被证明可以改善或保持胰岛素敏感性[7-8]。氯沙坦作为一种ARB类抗高血压药，除了对肾素-血管紧张素系统产生抑制外，还能调节胰岛素抵抗；此外，有研究结果显示，氯沙坦还有降尿酸作用[9]。目前，高血压伴糖调节受损患者治疗方面的研究报道较少，现在亟待解决的临床问题是对于该类患者的治疗策略如何进一步优化。本研究以氯沙坦与其他类抗高血压药对比，进行强化血压干预的同时观察相关代谢指标，如空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素 (2 hINS)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等变化情况，为高血压伴糖调节受损患者提供早期干预的临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象：原发性高血压合并糖调节受损的患者(包括IFG、IGT)；排除继发性高血压、糖尿病、器质性心脏病以及其他严重疾病者。

1.1.3 干预措施：研究组患者接受氯沙坦降压治疗，对照组患者接受其他抗高血压药(CCB、ACEI或ARB)治疗。

1.1.4 结局指标：血糖方面的指标包括FBG、FINS、HOMA-IR、胰岛素敏感指数(ISI)、餐后2 h血糖(2 hBG)、2 hINS和糖化血红蛋白(HbA1c)；血压方面的指标包括收缩压(SBP)、舒张压(DBP)；安全性指标为不良反应发生率。

1.1.5 排除标准：细胞或动物实验、综述及回顾性研究等非RCT研究；会议、系统评价和重复发表的文献；数据不完整、结局效应不明确的文献。

1.2 文献检索策略

纳入国内外所有RCT文献，运用计算机检索Web of Science、PubMed、the Cochrane Library、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库和万方数据库等，检索时限为建库至2021年5月。检索词包括“氯沙坦”“高血压”“高血糖”“空腹血糖受损”“糖耐量异常”“随机临床试验”“losartan”“hypertension”“hyperglycaemia”“impaired fasting glucose”“impaired glucose tolerance”和“randomized clinical trial” 等。

1.3 筛选文献和提取数据

首先剔除重复发表的文献，然后通过阅读文题及摘要排除不相关的文献，最后通过阅读全文选出符合标准的文献。对文献的数据提取和质量评价，由2名指定研究者完成，并进行交叉核对；存在分歧应进行谈论，若意见不统一，则由第3名研究者协助解决。

1.4 评价文献质量

通过改良Jadad量表对纳入文献的方法学进行质量评分，评分的内容主要包括以下4个方面，即随机方法、分配隐藏、盲法和失访，高质量文献为Jadad量表评分≥4分。

1.5 统计学方法

采用Cochrane RevMan 5.3软件进行Meta分析。采用CochraneQ检验评估各项研究的异质性，若研究结果P>0.1且I2<50%，说明异质性较低，采用固定效应模型进行分析；相反，使用随机效应模型进行分析，并分析研究间异质性的原因。发表偏倚通过制作漏斗图来分析，并进行Egger’s检验。用优势比(RR)表示二分类变量资料，用加权均数差(WMD)表示连续性变量，以95%置信区间(CI)表示各效应量。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

首先从数据库中检索到已发表的文献585篇；然后剔除重复发表文献的72篇，获得符合初筛条件的文献513篇；剔除不满足本研究要求的文献435篇，对剩余78篇文献进行全文浏览，根据纳入与排除标准剔除文献63篇，最终得到15篇有效文献，见图1。

图1 筛选文献的流程及结果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 文献的基本特征和质量评价

纳入的15篇文献[10-24]中，11篇为国内文献，4篇为国外文献，均为RCT研究；受试者共1 522例(研究组779例，对照组743例)；2项研究有退出或失访患者等信息记录；3项研究注明采用盲法；改良Jadad量表评分结果显示，3篇文献为高质量文献。纳入文献的基本特征见表1；纳入研究的偏倚风险见图2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the involved literature

图2 纳入研究的偏倚风险图Fig 2 Diagram of risk bias of involved studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 FBG：15项研究[10-24]比较了FBG水平，各研究间的异质性较为明显(P<0.000 01，I2=88%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明，氨氯地平亚组中，与对照组比较，研究组患者FBG水平降低更显著，差异有统计学意义(WMD=-0.23，95%CI=-0.39～-0.07，P=0.006)；ACEI/ARB亚组中，研究组与对照组患者FBG水平的差异无统计学意义(WMD=0.27，95%CI=-0.11～0.65，P=0.17)，见图3。

图3 两组患者FBG水平比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis on comparison of FBG levels between two groups

2.3.2 FINS：10项研究[10,13,16,18-24]比较了FINS水平，各研究间的异质性较为明显(P<0.000 01，I2=92%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，氨氯地平亚组中，与对照组比较，研究组患者FINS水平降低更显著，差异有统计学意义(WMD=-5.79，95%CI=-7.19～-4.40，P<0.000 01)；ACEI/ARB亚组中，研究组与对照组患者FINS水平的差异无统计学意义(WMD=0.4，95%CI=-0.78～1.58，P=0.51)，见图4。

图4 两组患者FINS水平比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis on comparison of FINS levels between two groups

2.3.3 HOMA-IR：4项研究[10,21-22,24]比较了HOMA-IR水平，各研究间的异质性较为明显(P=0.002，I2=80%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，氨氯地平亚组中，与对照组比较，研究组患者HOMA-IR水平改善更明显，差异有统计学意义(WMD=-1.26，95%CI=-1.88～-0.64，P<0.000 1)；ACEI/ARB亚组中，研究组与对照组患者HOMA-IR水平的差异无统计学意义(WMD=0.47，95%CI=-0.92～1.87，P=0.50)，见图5。

图5 两组患者HOMA-IR水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis on comparison of HOMA-IR levels between two groups

2.3.4 ISI、2 hBG、2 hINS和HbA1c：6项研究[11,13,16,18,20,23]比较了ISI水平，9项研究[11,13-17,20-21,23]比较了2 hBG水平，4项研究[13,18,20,23]比较了2 hINS水平，8项研究[14-17,20-21,23-24]比较了HbA1c水平。Meta分析结果显示，氨氯地平亚组中，研究组患者ISI、2 hBG和HbA1c水平改善情况优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，研究组与对照组患者2 hINS水平的差异无统计学意义(P>0.05)；ACEI/ARB亚组中，研究组患者ISI、HbA1c水平改善情况优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，研究组与对照组患者2 hBG、2 hINS水平的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 氯沙坦与氨氯地平、ACEI或ARB药物在血糖、血压及不良反应发生率等方面比较的Meta分析结果Tab 2 Meta-analysis on comparison of blood glucose, blood pressure and incidences of adverse drug reaction among losartan and amlodipine, ACEI or ARB

2.3.5 SBP、DBP：11项研究[11,13-18,20,22-24]比较了SBP、DBP水平。Meta分析结果显示，氨氯地平亚组中，研究组患者SBP、DBP水平降低情况优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；ACEI/ARB亚组中，研究组与对照组患者SBP、DBP水平的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3.6 不良反应发生率：14项研究[10-21,23-24]比较了不良反应发生率。Meta分析结果显示，研究组与对照组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P=0.52)，见表2。

2.4 发表偏倚

选取比较FBG水平的15研究绘制漏斗图，用于评估发表偏倚，结果见图6。由图6可见，以MD为图形的中心，显示出图形各样本点较分散，提示可能存在发表偏倚。但Egger’s检验结果表明，各研究间无明显的发表偏倚(PFBG=0.702)。

图6 FBG水平的发表偏移漏斗图Fig 6 Funnel plot of publishing bias of FBG levels

3 讨论

介于正常人群和糖尿病患者之间的状态称为糖调节受损，其对发生糖尿病和心血管疾病具有预测价值，包括IFG和IGT，糖调节受损患者发生糖尿病的风险约为普通人群的3倍[25-26]。同时，胰岛素敏感性降低或高胰岛素血症在高血压患者中更易发生，其影响着高血压患者病情的变化和发展，故对于该类患者，在治疗高血压时也要综合考虑胰岛素抵抗对其病情的影响[27]。针对高血压合并糖尿病的患者，《高血压基层诊疗指南(2019年)》[28]推荐首选ACEI或ARB；如需联合用药，推荐以ACEI或ARB为基础。本研究旨在提供循证依据，以选择合适药物来延缓高血压合并糖调节受损患者演变为糖尿病的进展，并优化该类患者的治疗策略。

本研究共纳入15项RCT，涉及1 522例患者，对于氯沙坦与其他类抗高血压药从血糖、血压和安全性3个方面进行了比较，包括FBG、FINS、HOMA-IR、ISI、2 hBG、2 hINS、HbA1c、SBP、DBP和不良反应发生率等10个指标。Meta分析结果显示，氯沙坦在降低FBG、FINS、2 hBG、HbA1c、SBP和DBP水平，改善HOMA-IR、ISI水平方面均优于氨氯地平；氯沙坦在降低FBG、FINS、2 hBG、2 hINS、SBP和DBP水平，改善HOMA-IR水平方面与ACEI/ARB相当；在不良反应发生率方面，氯沙坦与其他抗高血压药相似。综合对比各指标可以发现，对于高血压合并糖调节受损患者，氯沙坦的疗效优于氨氯地平，与ACEI/ARB疗效相当，其不良反应发生率与氨氯地平、ACEI或ARB类药物相近。

本研究存在的局限性：(1)纳入的文献质量不足，仅3篇为高质量研究，文献质量低，则产生偏倚和误差的可能性较大；(2)由于纳入研究的治疗周期不等且均较短，多数研究未进行长期随访观察，因此，氯沙坦治疗高血压合并糖调节受损的临床获益以及安全性需要更长周期的跟踪随访；(3)各研究的研究对象也有差异，如年龄、体重指数和高血压分级等，增加了偏倚风险；(4)各研究间给药剂量也存在一定差异；(5)与氯沙坦对比的CCB类药物是以氨氯地平为代表，缺少与其他CCB类药物的对比研究，还需要更多大规模的临床研究验证。

综上所述，本研究对氯沙坦与其他类抗高血压药治疗高血压合并糖调节受损进行了Meta分析，发现氯沙坦的疗效优于氨氯地平，而与ACEI或ARB类药物疗效相当，为临床针对该类疾病选择用药提供了理论依据。基于本研究的局限性，今后可考虑在临床开展更多高质量的RCT，进一步深入研究氯沙坦治疗高血压合并糖调节受损患者的疗效和安全性。