丹参注射液联合常规治疗对高血压患者炎症水平及心室重构的影响Δ

张县华，李泽鑫，胡雀璇，林龙齐，林智郡

(1.汕头潮南民生医院心血管内科，广东 汕头 515144； 2.汕头大学医学院第二附属医院内科，广东 汕头 515041; 3.汕头大学医学院第一附属医院超声医学科，广东 汕头 515041； 4.汕头潮南民生医院介入治疗科，广东 汕头 515144； 5.汕头潮南民生医院眼科，广东 汕头 515144)

高血压是一种以动脉压升高为特征，并伴有器官功能性或器质性改变的全身性疾病；此外，高血压也是一个慢性炎症过程，主要特征表现为免疫系统的过度激活[1]。血液中升高的炎症因子除了会升高机体血压外，还会进一步促进血管内皮细胞损伤，诱导心肌细胞肥大、凋亡和心肌纤维化等，从而导致心脏发生肥厚、重塑及心力衰竭[2]。丹参注射液是由丹参制成的中药注射剂，功效为通脉养心、活血化瘀，既往常被用于治疗胸闷、冠心病和心绞痛等疾病[3]。研究结果发现，丹参可以通过抑制炎症因子的释放使机体产生抗炎作用[4]。考虑到这一药理作用，本课题组分析丹参可能可以通过抗炎作用改善高血压疾病。Toll样受体4(TLR4)/髓样分化因子88(MyD88)/核因子κB(NF-κB)通路可调节多种炎症因子的表达。本研究通过观察丹参注射液联合常规治疗对高血压患者炎症水平及心室重构的影响，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年4月至2020年9月汕头潮南民生医院(以下简称“我院”)收治的100例高血压患者。纳入标准：(1)高血压的诊断标准参考《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[5]，即收缩压(SBP)≥140 mm Hg和(或)舒张压(DBP)≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；(2)签署治疗同意书者。排除标准：(1)继发性高血压患者；(2)有冠心病、心肌病、先天性心脏病和糖尿病等可引起心脏病变的疾病者；(3)正在参加其他研究，或既往曾参与过相似研究者；(4)合并严重肝肾功能不全者；(5)近1个月内服用过相关药物治疗者；(6)合并精神疾病者；(7)存在痴呆、认知功能障碍者；(8)存在免疫缺陷、感染性疾病者；(9)伴有恶性肿瘤者。本研究已通过我院伦理委员会批准进行。采用随机数字表法将患者分为对照组(50例)和研究组(50例)，两组患者的一般资料具有一致性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

两组患者入院后均给予常规治疗，包括指导患者培养良好的生活方式、低盐饮食、将体重控制在适中范围以及适量运动；并口服苯磺酸氨氯地平片(规格：按C20H25ClN2O5计5 mg)1次5 mg、1日1次，卡托普利片(规格：25 mg)1次12.5 mg、1日3次等常规抗高血压药治疗。在此基础上，研究组患者联合应用丹参注射液(规格：每支装10 mL)，1次20 mL，用5%葡萄糖注射液100 mL稀释后静脉滴注，1日1次。两组患者均连续治疗2周。

1.3 观察指标

(1)观察两组患者治疗前、治疗结束后的血压水平，包括DBP、SBP。测量前静坐休息，采用水银柱血压计进行测量，均检测3次，取平均值。(2)抽取两组患者治疗前、治疗结束后的静脉血8 mL，分为2管。①一管血液标本于室温(25 ℃)下静置0.5 h，经3 600 r/min的速率离心12 min(离心半径10 cm)，取上清液。采用酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，检测过程参考试剂盒(武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司)说明书步骤进行。②另一管血液标本进行抗凝处理，分离提取白细胞，采用蛋白质印迹法检测白细胞中TLR4、MyD88和NF-κB的蛋白表达水平。将提取的白细胞采用半干法电泳转移至聚偏二氟乙烯膜，经10%脱脂奶粉封闭2 h；依次加入特异性TLR4、MyD88和NF-κB一抗(1∶1 000)，采用化学发光法显色、定影；以β-actin作为内参，用UVP软件扫描测定蛋白条带灰度值，以目的蛋白与β-actin灰度值比值表示目的蛋白相对表达水平。(3)治疗前、治疗结束后采用SSD-710型超声心动图诊断仪(日本ALoka公司)评价患者的心室重构指标，包括室间隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(LVPWT)和左心室舒张末期内径(LVEDD)。(4)观察两组患者的用药安全性。

1.4 统计学方法

荥经黑砂是一种历史悠久的传统工艺品，在传承匠人先辈技艺的基础上，我们还要结合当代美学、审美，做到传承和创新并重，将其打造成中国文化的名片，才能把非物质文化遗产发扬光大，让其走向国际舞台。

2 结果

2.1 两组患者血压水平比较

初到西点军校的时候，我只有22岁，是系里最年轻的讲师。当时二战已经结束，我觉得人生就像一场刚开始的盛宴。

表2 两组患者治疗前后血压水平比较Tab 2 Comparison of blood pressure between two groups

2.2 两组患者炎症因子水平比较

两组患者治疗结束后的血清IL-6、CRP和TNF-α水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

两组患者治疗结束后的SBP、DBP水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

研究组治疗结束后的IVST、LVPWT和LVEDD水平均较治疗前降低，且低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；对照组治疗前后的IVST、LVPWT和LVEDD水平无明显变化，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较Tab 3 Comparison of inflammatory factors between two groups before and after

2.3 两组患者心室重构指标水平比较

此方法训练出来的模型能用来检测图片中的人脸位置与置信度，定位出任意人脸区域，速度极快，将其运用到ATM机上的遮挡人脸判别上，不仅可以实现ATM机场景中的快速任意人脸定位，而且相比现有的多目标检测模型人脸定位精度更高，速度更快。利用改进后YOLO模型进行目标人脸区域定位，输出预测出的人脸框的位置信息与置信度；得到每个人脸框的概率信息后，利用NMS排除多余的人脸框，最终得到真实的人脸区域。

表4 两组患者治疗前后心室重构指标水平比较Tab 4 Comparison of ventricular remodeling indicators between two groups before and after

2.4 两组患者TLR4、MyD88和NF-κB的蛋白表达水平比较

两组患者在治疗期间均为发生明显的不良反应。

表5 两组患者治疗前后TLR4、MyD88和NF-κB蛋白表达水平比较Tab 5 Comparison of expression levels of TLR4, MyD88 and NF-κB proteins between two groups before and after

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者治疗结束后TLR4、MyD88和NF-κB的蛋白表达水平均较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

洛阳石化公司现有离退休人员近3500人。洛阳石化公司认真落实集团公司关于“关心、尊重、学习”老同志的要求，自上而下以身作则，率先垂范，把宣传和学习老同志，进一步做好离退休工作当作是企业的一项重要使命和政治任务。

3 讨论

近年来的流行病学调查数据显示，我国高血压的患病率达27.9%，治疗率为45.8%，但控制率却不容乐观，仅为16.8%，可见高血压的预防、控制与治疗是目前临床上亟待解决的一大难题[5]。高血压的发病机制复杂，是多种因素综合作用的结果。但普遍的研究均认可，血管内皮损伤是重要的始动因子，而血管内皮损伤介导炎症反应加强则贯穿着整个高血压发病的始终[6-7]。以往的研究结果证实，高血压患者体内存在多种炎症因子，这些炎症因子在多种因素的刺激下，使得细胞因子表达失衡，逐渐产生慢性炎症反应[8-9]。某些炎症因子存在因果关系，共同组成一条或多条通路，促进疾病发生或发展。MyD88依赖性途径是Toll样受体家族信号转导通路的主要途径；NF-κB具有强大的转录调节功能，可诱导特定基因的表达，激活多个炎症性基因[10]。TLR4是最早发现的Toll样受体家族成员，以往的基础研究结果显示，TLR4介导的MyD88胞内信号转导导致NF-κB激活，使效应细胞分泌单核细胞趋化蛋白-1，致使血管内皮损伤，最终导致高血压的发生[11]。同时，在高血压患者体内，过度释放的炎症因子又会共同参与心室重构的发生和发展[12]。丹参注射液的有效成分为丹参，有研究结果发现，丹参可以抑制TNF-α和白细胞介素1β的表达[13]。丹参的有效成分丹参酮还可以使CRP水平降低，从而抑制炎症反应[14]。有关丹参注射液治疗高血压的相关报道并不少见，且均有不错的疗效。但有关丹参注射液作用于高血压患者的具体机制尚不十分明确，因此，本次研究对TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的表达水平进行探索，从分子层面观察丹参注射液治疗方案的有效性。

本研究结果显示，在常规降压治疗的基础上联合丹参注射液治疗高血压患者，可获得更好的降压效果。丹参注射液可有效增加机体抗氧化物酶的活性，有效清除体内的自由基，同时可有效缓解血管内皮损伤，恢复内皮细胞功能，从而控制机体血压水平[15]。TNF-α是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，参与机体的免疫调节和炎症反应[16]；CRP是急性时相反应蛋白，可直接参与炎症与动脉粥样硬化等心血管疾病[17]；IL-6是一种功能广泛的多效性细胞因子，可调节多种细胞的生长与分化，可扩大炎症反应[18]。本研究结果显示，联合应用丹参注射液治疗高血压患者，可控制炎症因子水平，缓解心室重构，且可有效降低TLR4、MyD88和NF-κB的蛋白表达水平。提示丹参注射液治疗高血压的主要作用机制可能与下调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的相关蛋白表达水平有关。TLR4是联系天然免疫与获得性免疫的桥梁，TLR4被激活后信号通路传递至下游的途径主要有MyD88依赖性和非依赖性转导途径；NF-κB是MyD88非依赖性转导途径的关键信号，NF-κB激活后可刺激IL-6、CRP和TNF-α等多种炎症因子基因的转录与表达，并激活获得性免疫，最终引起全身或局部炎症反应综合征，以致血管内皮持续性损伤而发生心血管事件，造成心室重构[19]。动物实验研究亦发现，丹参的抗心肌重构可能与降低TNF-α、IL-6及转化生长因子-β1等炎症因子表达水平有关[20]。丹参注射液的药理作用包括改善心肌缺血、抗炎和改善微循环等[3]。侯道荣等[21]经研究发现，丹参酮可有效阻断TLR4识别。也有研究结果证实，丹参所含的丹参酮ⅡA可明显抑制NF-κB的表达[22]。TLR4、NF-κB的表达降低，可明显减少对炎症因子的刺激，从而有效控制炎症因子水平，缓解心室重构。

综上所述，在常规治疗基础上联合应用丹参注射液治疗高血压患者，可有效降低血压，控制炎症因子水平，缓解心室重构，可能与下调TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的相关蛋白表达水平有关。当然，中药的效应往往是多方面、多靶点综合作用的结果，有关丹参注射液在治疗高血压中其他信号通路的变化情况仍有待进一步的研究论证。