儿童哮喘吸入制剂及相关装置临床应用新进展

李悠,吴基良

(湖北科技学院药学院,湖北 咸宁 437000)

支气管哮喘简称哮喘，是指一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征以及以反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽为临床症状的慢性疾病，是儿童时期常见的慢性肺部疾病[1]。在2010年全国范围内14岁以下城市儿童哮喘患病率调查显示累计患病率为3.02%，与1990年的1.09%及2000年的1.97%相比[2-4]，儿童哮喘患病率呈持续增长趋势。因为吸入疗法无创，不经过体内的首过消除效应等优势，是儿童哮喘患者首选治疗方法，而市场上只针对儿童哮喘患者的雾化吸入药物几乎没有，因此针对哮喘儿童的吸入制剂及配套装置的研究尤为重要。本文总结了儿童哮喘常用雾化吸入药物及装置，为后续基础研究和临床研究提供借鉴。

1 吸入制剂

分为供雾化用的液体制剂、吸入气雾剂和吸入粉雾剂3种。

1.1 供雾化器用的液体制剂的药物分类

1.1.1 吸入性糖皮质激素(inhaled corticosteriods,ICS) ICS是哮喘中用于抑制气道炎症的最有效的药物，我国用于儿童哮喘的ICS雾化剂主要有布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松。吸入性布地奈德是FDA批准的唯一可用于孕妇的激素类药物，并且也是FDA唯一批准用于≤4岁的哮喘儿童的糖皮质激素药物[5]。在临床上，通常联用ICS和β2受体激动剂来达到抗炎和解痉的两重功效，能够在儿童支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等疾病中产生比单用更好的效果。程培培等[6-7]发现口服维生素D和雾化吸入布地奈德可以减少气道中的炎症细胞的数量，改善气道炎症和肺功能，从而达到治疗哮喘的目的。程云等[8-10]研究发现布地奈德联合特布他林雾化吸入对儿童哮喘治疗效果显著，能够改善患儿喘息、呼吸困难等症状。

1.1.2 短效肾上腺素受体激动药物(short-acting beta 2 receptor agonists，SABA) 在我国用于儿童哮喘的SABA雾化药物主要是特布他林和沙丁胺醇。在吐克逊·哈山[11]的研究中，对照组总有效率是86.00%而治疗组总有效率为98.00%，说明了在急性发作的儿童哮喘期中，联合使用布地奈德、特布他林和异丙托溴铵疗效显著、安全性高。王梅梅[12]通过对92名患儿进行研究发现实验组患儿 CD8+、IL-35 比对照组提高更为显著，CD4+、CD4+/CD8+、EOS、OPN比对照组下降更多，说明布地奈德联合特布他林雾化吸入提高疗效、调节免疫和减少炎症介质的释放。

1.1.3 短效胆碱能M受体拮抗剂(short- acting muscarinic antagonist，SAMA) SAMA通过与M胆碱能受体竞争结合位点，从而使气道平滑肌松弛，改善肺功能。我国最常用于患儿哮喘的SAMA的雾化药物主要是复方异丙托溴铵。查阅相关文献发现单独使用SAMA雾化吸入疗效不佳，联合上述的ICS和SABA药物临床疗效更佳。汪丽蓉[13]对90例哮喘患儿进行孟鲁司特、布地奈德、复方异丙托溴铵联合雾化吸入治疗后，发现综合性药物治疗能够有效地改善气道状况，降低炎症因子水平，临床效果良好。廖九祥等[14]对130例哮喘儿童采用布地奈德、沙丁胺醇和异丙托溴铵的联合雾化吸入治疗研究，结果显示异丙托溴铵雾化吸入辅助能有效缓解患儿症状，减少住院天数，且经济安全。

1.1.4 祛痰药(expectorant) 能够使痰液黏稠度降低或调节黏液成分，使痰液容易咳出。国内常用于儿童的吸入制剂有吸入用乙酰半胱氨酸溶液和吸入用盐酸氨溴索溶液，但在我国临床上通常使用静脉注射用氨溴索溶液雾化吸入，虽然有多数文献表明其有效[15]，但是氨溴索注射液含有多种防腐剂且雾化粒径大，容易诱发哮喘加剧，不推荐临床使用。只有当哮喘患儿痰液黏稠和量较多时，才会合并使用祛痰剂[16]。

1.2 吸入气雾剂 喷射时间短，并需要患者在喷射时吸气，很难做到配合一致，而且气雾剂含有抛射剂，对环境的污染和呼吸道的刺激较大，需要不断优化装置，才能在临床上应用广泛[17-20]。其适宜的吸入装置有以下两种：

1.2.1 加压定量吸入器(perssurized merer-dose inhalers,pMDIs) pMDIs一般由耐压容器、定量阀与驱动装置三部分构成，是临床上应用最广泛的吸入装置，但是药物容易在口咽部大量沉积，对吸入技术有较高要求以及药物与抛射剂接触时易变质，根据中国儿童哮喘行动计划的专家共识可知该装置适用于6岁及以上儿童。

1.2.2 压力定量气雾剂+储雾罐(pMDI+spacer) pMDI+spacer原理是提供一定的空间使快速运动的药雾流速减缓并使药雾颗粒直径变小，从而解决了吸药协调性和增加下气道药量沉积的目的。使用pMDI+spacer无须吸入和喷射时的同步技巧，适用的患儿年龄范围较上者扩大，因可以反复吸药，所以药物不容易在口咽部沉积，进而增加了肺部的吸入药量，提高了用药安全性[21]。

1.3 吸入粉雾剂(dry poder inhalers，DPIs) DPIs有药物吸收迅速、起效快，无胃肠道刺激或降解作用，给药剂量明显降低，毒副作用小，可用于大分子药物或小分子药物等优点[22]。DPIs的吸入装置按剂量分为单剂量和多剂量，按药物的储存方式分为胶囊型、囊泡型和贮存型，按装置的动力来源分为被动型和主动型。常见DPIs示意图如图1所示[23]。

A.Spinhaler;B.Rotahater;C.Turbuhaler;D.Diskhaler;E.Exubera图1 常用DPIs示意图

1.3.1 第一代DPIs

1.3.1.1 Spinhaler(图1A) 是1971年英国的Bell研制的世界上第一个DPI。国外的一项调查对40名3岁半以下的哮喘儿童进行装有色苷酸钠的Spinhaler治疗一个月后，患儿咳嗽、喘息有所改善，但是每次使用Spinhaler需要塞入一个胶囊，对于急性哮喘、手抖患儿比较困难，第二代DPIs针对这些缺点进行了改进[24]。

1.3.1.2 Rotahaler(图1B) 是1977年GSK公司研制的DPI，主要用于硫酸沙丁胺醇、丙酸倍氯米松及两者的复方制剂。Poudel等[25]对尼泊尔中部开发区的一家医院正在使用Rotahaler 174名哮喘或者COPD患者进行临床研究，发现患者犯的最常见的错误是使用前没有呼气和使用后没有屏气10 s，经过医院药学服务干预后患者预后明显改善。

1.3.2 第二代DPIs

1.3.2.1 Turbuhaler(图1C) 是1988年阿斯利康公司研制的第一个多剂量的吸入装置，由13个部件组成塑料部件和钢弹簧。它的一个储库可能含有50、100或200剂量的活性药物，药物装载系统确保每剂药物的计量准确无误，无论储液罐中残留多少粉末。因为未使用的剂量将留在计量盘内，患者不可能超过预定的药物剂量使用。视窗出现第一格为红色告诉患者剩余剂量为20，当全部为红色，说明药物已用完。Turbuhaler可用于布地奈德、硫酸特布他林、富马酸依福醇和硫酸沙丁胺醇，优点是分发少量的这些药粉，不使用附加的载体。 Foster等[26]对使用含有布地奈德和福莫特罗的Turbuhaler的轻度哮喘患者进行为期持续52周的持续访问，85%的患者对Turbuhaler的起效速度满意。

1.3.2.2 Diskhaler(图1D) 是GSK公司生产的一款有4个或8个药物囊泡转盘和底座构成的碟式吸纳器。当视窗显示为1时，告知患者用完这一次需更换新的药盘。Pohunek等[27]对68名中重度哮喘儿童进行福莫特罗的Turbuhaler和沙美特罗的Diskhaler的剂量相关有效性和安全性的比较研究，发现对比Diskhaler，福莫特罗的Turbuhaler的起效速度更快，但是沙美特罗的Diskhaler舒张支气管的效果更好。

1.3.3 第三代DPIs Exubera(图1E)是2006年美国FDA批准的第一个由Pfizer公司生产的第三代DPIs，也是第一个吸入性胰岛素的装置，但因为销售量极少、肺功能风险和市场推进难度大等因素，仅仅上市一年就中止该项目。但因其主动吸入技术，不需要依靠患者的呼吸流速和强度等优势为科研人员后续研究提供了设计思路[28]。

2 吸入装置的研究新进展

吸入装置操作烦琐、复杂，患者依从性差，pMDI对吸入技术要求高，患儿使用DPI吸力不足都给临床使用吸入装置带来巨大挑战，这也让医疗器械公司不断地改善吸入装置。

2.1 改进的pMDIs pMDIs需要改进的问题主要包括：吸入和启动的协调性差、吸入过快或过慢、口咽沉积高以及患者不知道何时更换pMDIs。带有呼吸驱动功能、储雾罐或者带阀控制室的pMDIs通过降低雾化器速度和减少口咽部沉积，让呼吸性协调更加容易。日本一项对FFC pMDI和VFC Ellipta吸入装置偏爱度的调查，发现平稳期哮喘患者更偏向具有呼吸驱动功能的pMDIs，因其操作和流程简单、需要的握力和肌肉强度小，尤其是对于一些老年患者[29]。

2.2 改进的DPIs 理想的DPIs应该是具有较低的肺部沉积率、给药与肺呼吸肌力量大小无关、使用简单易被患者接受、体积小便于携带、多剂量可重复给药、给药一致性等优势。Halverson等[30]对美国221名5～11岁的哮喘患儿使用ELLIPTA DPI的正确使用和易用性进行评价，研究发现93%的患儿在不熟悉DPI装置及不需要看护人的帮助下能在第一次尝试中正确使用DPI，并且98%患儿认为该装置易于使用，其主要原因是ELLIPTA DPI每次吸入只需打开、吸入和关闭3个步骤且每天给药1次。

2.3 智能吸入装置和APP 改善患者的用药顺应性主要集中在对智能吸入装置的研究当中，在使用智能吸入装置时，数据可以同步记录到云端，便于随时查看、分享。智能吸入器记录用药时间、剩余药量、环境温度、使用地点等各项数据，并根据设定的时间、药量生成用药顺应性图表，使用者、护理者和医生可以根据这些数据分析患者的用药情况。使用者可以按医嘱推送或自行在APP上设置用药提醒，定时定量，家人及其他护理者可以通过APP了解和监督患者用药，避免错过最佳用药时间或自行减少药量的情况发生。国内开发手机哮喘管理平台(APP)，患儿及其监护人可以将自己的症状、疾病状态、用药输入进行PEF检测，平台还能及时提醒患儿用药，极大提高用药依从性[31]。

3 存在的问题

3.1 注射剂用于雾化吸入用药的误区 临床医生雾化吸入用药通常凭经验开处方，将一些注射类制剂如地塞米松注射液、庆大霉素充当雾化吸入制剂使用。地塞米松无雾化型、脂溶性低，难以和气道黏膜组织结合，产生的雾滴大于5 μm，不能进入小支气管和细支气管等气管深部位置，不能发挥雾化吸入巨大优势作用[32]，且存在较大安全隐患，需要医药公司研制出更多种类和安全有效且专用于雾化吸入的制剂来改善。

3.2 雾化吸入制剂和吸入器结合使用及其他问题 临床上使用雾化器之后都需要将其清洗干净和保存，但由于患者及家属不清楚其步骤或者医务人员宣教不到位，随意冲洗干净和晾干，将导致生物污染和交叉感染的风险。临床上较多文献都是单用雾化吸入器或者雾化吸入制剂，未见两者结合使用雾化疗效，且多数患者自行购买雾化装置，可能导致两者结合使用效果不佳的情况[33]。

4 结语

综上所述，我国儿童哮喘患病率逐年递增，根据患儿的年龄、疾病状态、配合程度、个人偏好选择吸入制剂及相关装置至关重要[34]。改进的新吸入装置及智能吸入装置、APP越来越多的应用到临床当中，但内部技术含量高和价格昂贵，希望更多的医药公司研发出更加智能、实用的吸入装置以及雾化吸入的专用制剂，而且希望儿科临床医师、药师以及护士应该加强自身对新的智能吸入装置的学习，定期对患儿及家属进行吸入装置的指导和培训[35-36]，以获得更多的临床效益。