原发性醛固酮增多症术后高血压未治愈的危险因素

皇甫宇超，杜依青，于路平，徐 涛

(北京大学人民医院泌尿外科， 北京 100044)

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)是一组由于体内过量产生醛固酮，从而导致机体过度保钠排钾的疾病，继而使机体血容量增加、血压升高、肾素-血管紧张素系统受抑制，以及出现心血管系统损害[1]。PA最早由Conn于1955年报道，因此又称Conn综合征(Conn’s syndrome)， 最初被认为发病率不足1%，是罕见疾病，但是随着筛查、诊断水平的提升以及人们对于PA认识的加深，目前认为PA在高血压人群中的发病率为4%～10%[2-4]，在难治性高血压人群中，PA发病率进一步升高，约占17%～23%[1, 5-6]，因此，对于原发性醛固酮增多症进行适当的筛查、准确的分类和恰当的治疗显得尤为重要。原发性醛固酮增多症可以分为单侧醛固酮增多症和双侧醛固酮增多症两大类，前者包括醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)和单侧肾上腺增生(unilateral hyperplasia，UAH)， 而双侧醛固酮增多症也称为特发性醛固酮增多症(idiopathic hyperaldosteronism，IHA)[7]。双侧原发性醛固酮增多症患者大多数需要终生服用药物治疗，但单侧原发性醛固酮增多症则可以手术治愈。根据多个国家和地区的指南[1, 8-9]，目前原发性醛固酮增多症分侧诊断最推荐的方法仍是肾上腺静脉采血(adrenal vein sampling，AVS)。然而，AVS是有创检查，且对设备以及操作医师的技术有着较高的要求，导致这项检查尚无法在国内外众多医疗中心广泛开展。因此，运用其他方法识别能从手术中获益的原发性醛固酮增多症患者显得尤为重要。Zarnega等[10]根据术前容易获取的临床信息，设计ARS(aldosteronoma resolution score)用以预测原发性醛固酮增多症患者术后高血压完全缓解概率，ARS越高，术后高血压治愈概率越高，ARS在多个国家人群中得到验证，有着较高的预测准确性[11-13]。本研究旨在回顾北京大学人民医院泌尿外科原发性醛固酮增多症患者手术后高血压缓解率，通过比较不同预后组患者术前相关指标，识别高血压未治愈的危险因素，并评估ARS在中国原发性醛固酮增多症患者中预测术后高血压治愈的准确性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2018年1月至2021年6月于北京大学人民医院泌尿外科住院行单侧肾上腺切除术的原发性醛固酮增多症患者作为研究对象进行回顾性分析。纳入标准：(1)年龄>18岁；(2)符合中国《原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识》原发性醛固酮增多症诊断标准[14]，CT或AVS提示单侧原发性醛固酮增多症的患者。排除标准：(1)术后组织病理学诊断提示恶性肿瘤的患者；(2)失访患者。

1.2 临床资料

收集患者围术期临床资料，包括病例基线资料、合并症、高血压相关病史、术前服用降压药物情况、生化检查、血肾素浓度、血浆醛固酮浓度等。由于患者可能来源于各地不同医院，因此收集资料过程中，根据原发性醛固酮增多症指南[1]将血醛固酮和肾素单位统一换算为ng/dL和mU/L。

根据PASO研究结果[15]，对患者进行术后至少6个月的电话随访，确认患者血压水平以及服药情况，并根据PASO研究提出的标准，将患者临床预后分为高血压完全缓解(血压正常、未服用降压药物)、部分缓解(服用相同剂量降压药、血压下降或降压药物较前减少且血压正常)和不缓解(服用相同剂量降压药物或剂量增加，血压不降)。正常血压定义为收缩压<140 mmHg且舒张压<90 mmHg。

根据患者性别、高血压病程、术前降压药使用和体重指数(body mass index，BMI)， 对每例患者进行ARS[10]。ARS满分5分：降压药物≤2种为2分，体重指数(body mass indes, BMI)≤25为1分，高血压病程≤6年为1分，女性为1分。

1.3 统计学分析

采用SPSS 26.0软件，计量资料以均值±标准差或M(P25,P75)描述，分类变量以n(%)描述。根据数据类型及特征，用t检验、Mann-Whiteny检验或卡方检验等进行组间差异性比较，组间有统计学差异的指标，进一步运用二元Logistic回归模型进行单因素分析计算OR值，对于有差异的指标，均纳入多因素回归模型，采用前向逐步回归法，探索术后高血压不缓解的危险因素。P小于0.05认为差异有统计学意义，Logistic回归模型假设检验显著性水平设定为α=0.05(进入)和α=0.10(退出)。

2 结果

2.1 临床基线资料情况

选择2018年1月至2021年6月因原发性醛固酮增多症于北京大学人民医院泌尿外科住院手术治疗患者的病例资料进行回顾性分析，共搜集到113例住院行原发性醛固酮增多症手术治疗的患者资料，其中1例失访，最后共112例纳入研究。女性患者47例(42.0%)， 平均年龄为(47.1±11.0)岁;男性患者65例(58.0%)，平均年龄为(45.5±10.3)岁。在进行至少6个月的随访后，有51例(45.5%)临床结果为高血压完全缓解，55例(49.1%)为部分缓解，有6例(5.4%)临床结果为不缓解。根据不同手术预后结果，将患者分为高血压完全缓解组(即高血压治愈组，术后未服降压药且血压正常)和高血压部分/不缓解组(即高血压未治愈组)。

2.2 原发性醛固酮增多症患者术后高血压未治愈的危险因素

高血压治愈组女性患者26例(51.0%，表1)，高血压未治愈组女性患者21例(34.4%)， 两组患者性别差异无统计学意义(P=0.087)。高血压治愈组患者平均年龄为(40.6±8.6)岁，高血压未治愈组患者平均年龄为(50.9±9.8)岁，高血压未治愈组患者的平均年龄高于治愈组患者，差异有统计学意义(P<0.001)。高血压未治愈组患者的平均BMI和腰围也高于治愈组，差异有统计学意义(P值分别为0.002和<0.001)。

表1 临床资料分析结果Table 1 Clinical characteristics of study patients

在高血压病史方面，治愈组高血压中位病程时间为36个月，未治愈组高血压中位病程时间为120个月，治愈组高血压中位病程时间较未治愈组短，组间比较差异有统计学意义(P<0.001)。未治愈组患者术前降压药物种类、术前最高收缩压高于治愈组，差异有统计学意义(P值分别为0.001和<0.001)。未治愈组患者既往合并症较治愈组复杂，两组患者既往糖尿病病史和心脑血管疾病病史之间差异存在统计学意义(P值分别为0.016和<0.001)。进一步分析围术期化验结果，发现未治愈组较治愈组患者术前血清肌酐、甘油三酯更高，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)和高密度脂蛋白胆固醇更低，差异具有统计学意义(P值分别为0.004、0.045、<0.001及0.011)。而两组患者术前8：00皮质醇、血浆醛固酮、血肾素浓度及ARR之间差异无统计学意义。

将患者年龄、BMI、腰围、高血压病程、术前降压药物种类、术前最高收缩压、糖尿病病史、心脑血管疾病病史、血清肌酐、eGFR、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇以及患者性别均纳入Logistic回归模型分析，发现性别和术前甘油三酯水平并非高血压未治愈的危险因素，而患者年龄、BMI、腰围、高血压病程、术前降压药物种类、术前最高收缩压、糖尿病病史、心脑血管疾病病史、血清肌酐、eGFR和高密度脂蛋白胆固醇可能是患者术后高血压未治愈的危险因素。进一步进行多因素Logistic回归分析发现，更高年龄(OR=1.111，95%CI：1.029～1.199)、更大腰围(OR=1.073，95%CI：1.013～1.137)、更高术前收缩压(OR=1.033，95%CI：1.008～1.060)和有心脑血管疾病病史(OR=16.061，95%CI：1.312～196.612)是原发性醛固酮增多症患者术后高血压未治愈的危险因素(表2)。

表2 单因素和多因素Logistic回归分析Table 2 Univariate and multivariate Logistic regression analysis

2.3 ARS对原发性醛固酮增多症术后高血压治愈预测能力的评估

ARS是预测原发性醛固酮增多症术后治愈的评分，根据ARS标准对每位患者进行评分(表3)， 高血压治愈组患者ARS中位数为4(3～5)， 高血压未治愈组ARS中位数为2(1～3)， ARS越高，高血压治愈率越高，在ARS为4～5分的患者中，术后高血压治愈率为76.5%。根据术后结果和ARS绘制ROC曲线(图1)，曲线下面积(AUC)为0.743(95%CI：0.650～0.836)。

表3 患者ARS结果Table 3 Results of ARS of study patients

图1 ARS的ROC曲线Figure 1 ROC curve of aldosteronoma resolution score (ARS)

3 讨论

有研究表明原发性醛固酮增多症会导致心血管疾病、肾疾病的患病风险增加，相比于同等血压水平的原发性高血压患者，原发性醛固酮增多症患者有着更高的心血管疾病发病风险和死亡风险[16-17]。手术是目前唯一可能治愈原发性醛固酮增多症的治疗方法，手术目的是缓解高醛固酮血症以及随之而来的难以控制的高血压。本研究94.6%的患者术后高血压状态得到改善，与其他中心手术临床结果相似[13, 18-19]。识别原发性醛固酮增多症手术后高血压未得到治愈的危险因素以及构建预测术后高血压治愈的模型，能够给临床医师一些指导，帮助医师判断患者能从手术中获益的概率。

本研究比较了原发性醛固酮增多症患者术后高血压完全缓解组和部分缓解/不缓解组术前获取的临床资料，发现术后高血压未治愈组中，患者的年龄更大、高血压病程更长，BMI、腰围也较术后治愈组更大，患有心脑血管合并症和糖尿病概率更高，同时肾功能更差、血脂更高。在将这些有差异的指标纳入多因素Logistic回归模型后，结果提示年龄、腰围、术前最高收缩压以及心脑血管疾病病史是患者术后高血压未治愈的独立危险因素。随着年龄的增长，高血压患病风险不断增加，有研究报道[20]，在中老年人群中，高血压终生患病风险高达90%。高龄、肥胖等因素可能带来激素、炎症因子及血管内皮改变，多种机制共同作用，导致血压升高，增加心脑血管疾病发病风险[21]。高龄、中心性肥胖患者，患有原发性高血压的概率更高[22]，可能导致患者即使切除醛固酮瘤，术后高血压也并不能完全缓解。本研究多因素分析结果提示，患者病史高收缩压和心脑血管疾病病史是术后高血压未治愈的独立危险因素，尤其是在本研究人群中，高血压治愈组中有心脑血管疾病病史的仅有1例(1/51，2.0%)， 而未痊愈组中则有22例(22/61，36.1%)患有心脑血管疾病，多因素分析结果提示有心脑血管疾病病史的患者术后高血压未治愈风险较无心脑血管疾病病史患者高约16倍。单因素及多因素分析结果提示，性别与患者术后临床结果无显著相关性，性别并不是术后高血压不治愈的危险因素，这与其他团队的研究结果不完全一致，可能是由于研究人群不同所致[10, 19]。

运用术前易获取的资料建立原发性醛固酮增多症患者手术结果预测模型十分重要，可以帮助医师更好识别哪些患者更易从手术中获益。ARS就是基于易于获取的临床资料对患者进行评分，旨在预测术后高血压缓解概率。在ARS 4～5分的人群中，高血压术后完全缓解率约为63.8%～80%。ARS是目前验证较多的原发性醛固酮增多症术后高血压治愈预测的评分，在不同人群中的研究显示，ARS有着较高的准确性[10-11, 13]，尤其在ARS较高的患者中，术后高血压治愈率较高。本研究ARS 4～5分的患者中，有76.5%的患者术后高血压得到治愈。有趣的是，本研究单因素分析及多因素分析中，性别均不是手术预后的影响因素，而在ARS的研究及另几项原发性醛固酮增多症高血压预后研究中，女性均为术后高血压治愈的保护因素[19, 23]，这可能和本研究人群有关，因为在另一项基于中国人群的原发性醛固酮增多症手术预后研究中，性别在治愈组与未治愈组之间差异同样无统计学意义[24]。

综上所述，本研究发现心脑血管疾病病史是术后高血压不治愈的重要危险因素，对于判断原发性醛固酮增多症患者手术预后有一定价值，ARS对于本研究人群原发性醛固酮增多症手术结果的预测准确性与其他国外人群相仿，对于临床判断预后有一定价值，未来可进一步研究更适合中国人群的原发性醛固酮增多症手术预后预测模型，更好地帮助医师进行术前临床判断。