新型冠状病毒肺炎与雄激素性秃发的研究进展

霍平平综述，金哲虎审校

0 引 言

新型冠状病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)是由新型冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染所引起的一种具有强传染性的呼吸道大流行疾病，严重影响人类健康。雄激素性秃发(androgenetic alopecia，AGA)是一种以遗传因素参与和局部头皮毛囊雄激素代谢异常及雄激素受体(androgen receptor，AR)敏感性增加为特征的临床上最常见的脱发疾病[1]。AGA与感染COVID-19风险增加有关的研究被大量报道，两者的关联与AR有关。本文就COVID-19与AGA的流行病学背景、可能机制及潜在治疗方法的研究进展作一综述。

1 COVID-19易感性的性别差异和年龄差异

引发COVID-19的 SARS-CoV-2属于β-冠状病毒，具有高致病性、高传染性，在较多基础疾病的特殊人群中仍有较高的病死率[2-3]，COVID 19 的总体病死率为10.0%[95% CI:8.0～11.0)；P<0.001；I2= 99.7]。SARS-CoV-2进入细胞依赖于宿主细胞中的跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembrane protease serine-2, TMPRSS2)，其对SARS-CoV-2表面的刺突蛋白(spike protein, S蛋白)进行切割、激活并促进SARS-CoV-2与宿主细胞上的血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)结合；TMPRSS2与ACE2在支气管、肺泡、前列腺、睾丸、肾脏中均有表达并受雄激素调控[4-5]。TMPRSS2裂解ACE2后增强并协助SARS-CoV-2进入宿主细胞是其主要途径[6]，见图1。目前的临床治疗主要以支持性治疗及疫苗接种预防为主[7]，国家药监局虽然批准了两种特异性抗SARS-CoV-2药物(利托那韦片和国产单克隆抗体)，但在临床用药上COVID-19患者仍面临诸多困难，且相关临床研究数据有限[8]。

图 1 新型冠状病毒肺炎与雄激素性秃发发病机制图

研究COVID-19易感性的性别差异和年龄差异尤为重要。英格兰学者从COVID-19流行病学调查结果中发现在2961名初级保健机构中出现急性呼吸感染的人群中，351名儿童患急性呼吸道感染，其中10名(2.8%)SARS-CoV-2为阳性，而成人SARS-CoV-2阳性的比例为9.3%～45.5%，未发现儿童COVID-19易感性过高的证据[9]。一些学者从3 111 714例COVID-19病例的临床数据中发现，与女性患者相比，虽然确诊COVID-19的男性比例无差异，但男性需要入住重症监护病房比例[OR=2.84,95%CI:2.06～3.92]是女性的3倍，男性拥有更高的病死率(OR=1.39,95%CI:1.31～1.47)，死于COVID-19的男性人数是女性的2.4倍(70.3vs29.7%，P=0.016)[10]。Jin等[11]调查发现，与存活的患者[年龄中位数和四分位间距为47(IQR:35～57)岁，13.2%≥65岁]相比，死亡患者年龄明显较大[年龄中位数和四分位间距为70(IQR:65～81)岁，且比例更高(83.8%≥65岁)。Guan等[12]在获取的1099名COVID-19患者的临床症状和预后数据中发现，0.9%的患者年龄在15岁以下，女性患者占总患者人数的41.9%，男性患者占比较大。Borges等[13]在来自11个国家的59 254人进行的一项综合回顾分析中发现，男性感染SARS-CoV-2的死亡率显著高于女性。中国疾病预防控制中心在72314例病例的观察性研究中发现，患者年龄占比30～79岁(87%)，80岁或以上(3%)，20～29岁(8%)，10～19岁(1%)[14]。据报道，在1391名儿童新冠肺炎患者中(年龄中位数6岁，范围0～15岁)，只有171名(12.3%)核酸检测呈阳性(60.8%为男性)，其中15%为无症状感染者，20%的儿童有轻微症状[15]。另一项对2143例COVID-19感染儿童进行的回顾性分析中发现，34.1%的患儿为实验室确诊和65.9%的患儿为疑似病例，男性患儿1213例(56.6%)，死亡病例1例，大部分病例为轻症，儿童重症病例(5.9%)较成人重症患者(18.5%)少[16]。AR在青春期前的表达较低，可能是导致儿童COVID-19感染率低及临床表现轻的原因之一[17]。Giorgi等[18]调查发现，在意大利确诊的COVID-19病例中男性占所有死亡病例的65%。男性中的重型COVID-19患病率和死亡率较高，青春期前患者的死亡率极低，这一模式在世界范围内大体上是一致的[19]。在COVID-19小鼠模型中发现，相同剂量的病毒感染雄鼠死亡率高于雌鼠，雄性小鼠的易感性和致病性都有所增强[20]。

2 COVID-19与AGA 的关系

有研究表明雄激素及其受体在COVID-19的进展中起重要作用[21]。循环中的雄激素与AR结合，激活AR，促进TMPRSS2转录，SARS-CoV2的S蛋白随后被TMPRSS2启动，允许与ACE2受体相互作用进入宿主细胞[22]。另有研究发现雄激素在COVID-19的发病过程中通过减弱炎症反应来改变免疫系统，包括抑制细胞因子风暴，减少外周血单核细胞和自然杀伤细胞[23-25]；雄激素还会增加白细胞介素-10和转化生长因子-β等免疫抑制性细胞因子的产生，降低淋巴细胞的功能，这些均与COVID-19患者预后不良有关。AR在AGA中起重要作用，其也与感染COVID-19有关[26-27]。在无功能性AR的个体(如雄激素不敏感综合征患者)中未发现秃发；AR在AGA患者头皮中有特异性的表达，在额区和顶区表达升高，而在颞区和枕区表达正常[28]。在AGA的发病机制中，睾酮(testosterone，T)是主要的循环雄激素，易通过细胞膜，在5a-还原酶(5α-reductase，5α-R)的作用下转化为二氢睾酮(Dihydrotestosterone，DHT)，DHT与AR结合的亲和力是T的5倍；然后，复合体转移到细胞核，结合到靶基因的雄激素应答元件上(androgen response element，ARE)，调控基因表达新的蛋白质改变细胞功能[29]。局部AR的过度激活会导致毛囊微型化，缩短生长期，休止期毛囊比例增高，粗大的有色毛发转变为细小的浅色毳毛，最终毛囊萎缩消失，毳毛脱落，空毛囊增加[30]，见图1。

研究发现在很多COVID-19住院患者中存在AGA，AGA也被证明是发展成严重COVID-19的危险因素之一[31]。Lee等[32]在1941名患者的队列研究中发现，与高血压、血脂异常、糖尿病、体重指数或年龄相比，AGA预测COVID-19阳性的优势更大，不同组别中随着AGA患者病例数的增加，COVID-19的检测阳性率也呈上升趋势。最近的研究表明，AR基因第一个外显子的CAG重复长度较短与COVID-19的发病率和死亡率较高相关，也与AGA和痤疮等高雄激素性疾病相关[33]。

Goren等[34]的一项对113名COVID-19患者的前瞻性队列研究报道，服用抗雄激素药物组的患者ICU入住率明显低于未服用抗雄激素药物组的患者ICU入住率(8%vs44%)，2组患者ICU入住率有统计学差异(RR=0.19,95%CI:0.03～1.28,P=0.0015)。一项对300名非住院COVID-19男性患者(187名非AGA、65名AGA但未进行5α-还原酶抑制剂治疗和48名AGA患者在研究前至少服用6个月的5α-还原酶抑制剂治疗)的回顾性队列分析发现，与未接受5α-还原酶抑制剂治疗的AGA患者相比，使用5α-还原酶抑制剂治疗的AGA患者的29 种COVID-19临床症状中的20种临床症状频率显着降低(P<0.05)，其中嗅觉丧失(73%)、听力丧失(63%)、头痛(42%)和干咳(56%)的频率降低幅度最大[35]。

基于性别、年龄和发病机制关联等因素考虑，对COVID-19合并AGA患者提出具体的治疗及护理方案尤为重要。抗雄激素药物可能在预防SARS-CoV-2感染中起重要作用[36]，包括促性腺激素释放激素类似物，能阻止下丘脑分泌并诱导化学去势，如地加瑞林(Degarelix)、醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)等；5α-R抑制剂，如度他雄胺(Dutasteride)和非那雄胺(Finasteride)；AR拮抗剂，如阿比特龙(Abiraterone)、醋酸环丙孕酮(Cyproterone)、螺内酯(Spironolactone)等；TMPRSS2阻滞剂，包括溴己新(Bromhexine)、卡莫司他(Camostat)和萘莫司他(Nafamostat)等。如果雄激素敏感性被进一步证实是SARS-CoV-2疾病严重程度的易感因素，那么可建议对COVID-19合并AGA患者使用抗雄激素药物或雄激素调节药物作为治疗手段，或者与TMPRSS2阻止剂联合使用使其早期获益。

3 结 语

雄激素及其受体在COVID-19合并AGA患者中的作用可能解释了COVID-19严重程度和死亡率的年龄和性别差异。虽然多篇研究报道了抗雄激素疗法在治疗COVID-19合并AGA患者中显示出良好的结果，但迄今为止尚无基于年龄和性别差异的具体治疗和护理方案。进一步研究COVID-19与AGA可能的病理机制，对易感人群的预防、诊断、治疗及预后具有重要的意义。