非小细胞肺癌患者血尿酸水平与抗PD-1疗效的关系

梅 杰，范宏宏，施雨欣，杨雪晶，许隽颖

0 引 言

晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者主要接受以化疗、放疗为主的个体化综合治疗；而以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)的引入在一定程度上改变了对晚期NSCLC的治疗策略[1]。免疫检查点抑制剂不同于传统肿瘤治疗药物，是通过激活机体自身的抗肿瘤免疫功能进而发挥杀伤肿瘤细胞的作用，目前已在多种实体肿瘤和血液系统恶性疾病治疗中彰显出卓越的效果[2-4]。在NSCLC治疗领域，最为广泛使用的免疫检查点抑制剂有帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)等[5-7]。

与此同时，免疫检查点抑制剂治疗NSCLC的疗效预测生物标志物逐渐成为免疫治疗领域的热门话题。肿瘤细胞PD-L1的表达目前被认为是抗PD-1/PD-L1治疗的优势人群选择的最合理标志物。然而，PD-L1表达作为生物标志物本身存在一定的局限性[8-9]；加之免疫治疗联合化疗对PD-L1表达缺乏明确要求，探究简单、有效的疗效预测方法在临床工作中至关重要。研究表明，血尿酸水平在NSCLC患者化疗、靶向治疗的疗效上存在一定预测价值[10-11]；但血尿酸水平是否与NSCLC患者免疫治疗的疗效存在相关性仍未被关注。本研究回顾性分析83例接受免疫治疗的Ⅲ、Ⅳ期晚期NSCLC患者，旨在探讨尿酸基线水平及其动态变化与NSCLC患者免疫治疗疗效的关系，提高临床医师在诊疗过程中对血尿酸水平的关注度。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2019年1月—2021年6月我院收治的接受免疫治疗的Ⅲ、Ⅳ期NSCLC病例83例。分期标准参照美国癌症联合会(American Joint Commission for Cancer，AJCC)第8版的分期标准。纳入标准：①年龄18～85岁；②病理证实腺癌、鳞癌、腺鳞癌及大细胞癌；③接受帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗及信迪利单抗单药或以其为基础的联合治疗方案；④依据RECIST 1.1标准，治疗前至少有1个可测量病灶存在。排除标准：①治疗耐受性差，中途因各种原因中断治疗；②存在第二原发肿瘤；③治疗前或治疗2个周期后缺乏尿酸检测数据；④治疗前或治疗2个周期后缺乏可评估的影像资料；⑤治疗期间服用降尿酸药物或利尿剂或存在中重度肾功能不全(GFR<60 mL/min)。患者资料病例资料均在我院病例系统检索查阅。本研究经过南京医科大学附属无锡人民医院医学伦理学委员会审批[南医大伦审(2020)383号]。

1.2观察指标以免疫治疗前尿酸水平中位数对患者分组，其中尿酸基线水平≤325 μmol/L患者43例，>325 μmol/L患者40例。收集患者临床资料，包括年龄、分期、病理类型、BMI指数、中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、血小板/淋巴细胞比率(PLR)值等临床资料。以胸部CT为主的影像学手段对目标病灶及非目标病灶进行疗效评价，并按照RECIST 1.1标准将疗效进行定义。①完全缓解(complete response，CR)：所有目标病灶和非目标病灶均消失，且肿瘤标志物正常；②部分缓解(partial response，PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；③疾病稳定(stable disease，SD)：缩小未达PR或增加未到PD，1个或多个非目标病灶和(或)标志物异常；④疾病进展(progressive disease，PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶，或/和非目标病灶进展。以CR + PR + SD 代表疾病控制(disease control，DC)。随访患者的总生存期(overall survival，OS)指患者开始治疗至患者死亡或末次随诊时间。采用门诊、住院复查及电话随访结合的随访方法对患者进行随访，随访时间截止至2021年12月，失访或存活数据作为截尾数据。

2 结 果

2.1 治疗前尿酸基线水平与临床病例特征的关系本组83例患者基线资料见表1。尿酸值的基线高低与性别、年龄、BMI指数、KPS得分等常见的临床特征差异均无统计学意义(P>0.05)，但与疗效存在显著相关性(P=0.003)。见表2。

表 1 本组83例NSCLC患者临床特征分析

表 2 患者尿酸基线水平与临床特征的关系

2.2治疗前尿酸基线水平与患者免疫治疗疗效的关系疗效为SD及PR的患者尿酸基线水平显著高于疗效为PD的患者(P=0.001、P=0.004)，但疗效为SD和PR的患者尿酸基线水平差异无统计学意义(P=0.978)，见图1a。患者尿酸基线水平与可测量病灶最大径总和的变化呈显著负相关(R=-0.261，P=0.017)，见图1b；高尿酸基线患者接受免疫治疗后的OS显著优于低基线患者(P=0.047)，见图1c。

2.3患者免疫治疗疗效与治疗前后尿酸变化的关系治疗反应为PR的患者在治疗2个周期后尿酸水平进一步升高(P=0.004)。治疗反应为SD及PD的患者在治疗2个周期后尿酸水平无明显变化(P=0.464，P=0.577)。见图2。

a：不同疗效患者尿酸基线水平的比较；b：尿酸基线水平与可测量病灶最大径总和变化值的相关性；c：尿酸基线水平与患者OS的关系

a：PR患者；b：SD患者；c：PD患者

2.4其他疗效相关指标和尿酸基线水平的疗效预测价值比较尿酸基线水平对PD和DC(PR+SD)疗效有较高的预测价值(AUC=0.836，P<0.001)，而其他3项指标无显著预测价值，见图3。

图 3 尿酸基线水平、BMI指数、NLR值、PLR值在预测PD和DC(PR+SD)疗效间的ROC曲线分析

3 讨 论

目前，临床常用的免疫检查点抑制剂疗效预测生物标记物有PD-L1和肿瘤突变负荷、微卫星不稳定等[9, 12]。然而，这些生物标记物存在诸多不足之处。以PD-L1表达为例。首先，PD-L1表达受多种因素调控[13]，不仅细胞癌变过程中的信号通路可调控其表达，如EGFR、MAPK等通路，而且吸烟[14]、运动[15]等生活习惯也会影响肿瘤细胞PD-L1表达；其次，PD-L1可同时表达于肿瘤细胞和免疫细胞，检测的PD-L1可能是肿瘤细胞、免疫细胞或两者共同表达的水平[16]，且PD-L1检测平台及抗体众多，不同检测平台及抗体对PD-L1的检出率常常不同[17]。此外，受PD-L1糖基化修的影响，常规检测结果往往会表现为假阴性，导致免疫获益人群的遗漏[8]。更为重要的是，由于目前免疫治疗联合化疗对PD-L1表达没有明确的要求，大部分患者在免疫治疗前并未进行PD-L1表达评估。因此，探索以临床指标为疗效预测的生物标记物对筛选获益人群有积极、切实的作用。

既往有研究尝试利用简便、易获取的临床指标作为免疫治疗标志物。Nishioka等[18]提出根据腰大肌面积对接受免疫治疗的NSCLC患者进行分组，肌肉少的患者治疗预后明显更差。此外，BMI指数、NLR及PLR值也被证明可以反映NSCLC患者免疫治疗的疗效和预后[19-21]。尿酸是嘌呤代谢的终产物，具有抗氧化与促氧化的双重作用，与代谢性疾病、心血管疾病、肿瘤等多种疾病相关[22-23]。然而，尿酸水平与患者免疫治疗疗效的相关性未被关注。本研究收集患者基线及治疗2个周期后的尿酸数据，分析尿酸水平与免疫治疗疗效的相关性。结果表明尿酸基线水平高的患者治疗疗效更好，在治疗后尿酸水平进一步升高与较好的治疗反应和更长的OS密切相关。此外，我们发现与BMI指数、NLR及PLR值相比，尿酸基线水平对PD和DC(PR+SD)疗效有较高的预测价值，而其他3项指标没有明显的预测价值。

研究表明尿酸是免疫系统的危险信号，在体外通过增加共刺激分子CD80和CD86的表达，促进树突状细胞的成熟[24]。Kuhn等[25]联合尿酸和耻垢分枝杆菌对黑色素瘤、乳腺癌等小鼠模型进行局部治疗，可有效抑制肿瘤生长。此外，尿酸作为佐剂显著增强了以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗的抗肿瘤活性[26]。这些发现表明尿酸可能对肿瘤免疫微环境的活化起到一定的辅助作用。大量研究表明尿酸是一种损伤相关的分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)，由缺血组织释放[27]。尿酸与肿瘤治疗疗效的相关性既往曾被关注。血尿酸水平的升高与结直肠癌对贝伐株单抗、NSCLC对厄洛替尼的良好反应均有关[10, 28]。这或可解释免疫治疗反应较好的患者在治疗后尿酸水平进一步升高。

综上所述，我们在本研究中发现尿酸基线水平及动态变化与免疫治疗疗效存在一定程度相关性，尿酸基线高及治疗后尿酸水平升高均可预测患者具有较好的预后。然而，本研究有一定的缺陷，本研究是一项单中心回顾性分析，样本量有限，需进一步扩大样本量进行分析或完善与之相关的细胞实验及动物实验。