银翘散联合丙种球蛋白和阿司匹林治疗川崎病的疗效及对患儿血清免疫功能和炎症因子的影响

郭 倩 李金红 李扬名

(北京大学第一附属医院·安徽省阜阳市临泉县人民医院儿科，安徽 临泉 236400)

川崎病(kawasaki disease，KD)好发于婴幼儿，且存在性别差异(以男性患儿居多)[1-2]。KD 原因不明，在不同国家、地区的发病情况存在明显差异。KD发生可能与免疫、遗传等存在关联，患儿常伴高热、口唇皲裂等临床表现，随病情进展多侵犯冠状动脉，易致冠状动脉瘤等不良事件发生，对患儿生长发育不利，甚至可能潜在促进患儿成年后出现缺血性心脏病[3]。目前主要采取药物治疗方案，由于KD原因不明，临床上尚未研制出特异性针对病因的药物，常联用丙种球蛋白(IVIG)、阿司匹林，其中，IVIG能减轻炎性反应，阿司匹林(非甾体类抗炎药)能抗炎、抗血小板聚集，2种药物相互促进，有助于减轻炎性反应及KD有关症状[4]。然而，在预防冠状动脉损害方面效果不够理想。因此，探寻疗效显著、安全性高且能有效规避冠状动脉病变的治疗策略仍是现阶段临床研究努力的方向。中医学者结合KD症状表现建议将其归为中医学“温病”范畴，按卫气营血辨证，宜遵循疏风清热、轻宣透表的治则。银翘散出自清·吴瑭《温病条辨》，能透表宣肺，清热解毒，善治温病初起[5]。基于此，本研究采用银翘散联合阿司匹林、IVIG治疗KD 56例，并与阿司匹林、IVIG治疗55例对照，观察临床疗效及对患儿功能免疫功能和炎症因子的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年8月至2020年8月我院儿科KD住院患儿111例，采用随机数字表法分为治疗组56例和对照组55例。治疗组男38例，女18例；年龄8个月～6岁，平均年龄(3.27±1.04)岁；病程1～10 d，平均病程(7.65±1.15)d。对照组男35例，女20例；年龄6个月～6岁，平均年龄(3.32±1.08)岁；病程1～10 d，平均病程(7.32±1.21)d。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照美国心脏病学会(AHA)相关标准[6-7]。

1.2.2 中医辨证标准 参照《皮肤黏膜淋巴结综合征中医诊疗指南研究》[8]和《中西医结合儿科学》[9]相关内容，辨证分型符合气营两燔证。 证见：壮热不已，汗出异常，口渴、口干，喜冷饮。红色斑疹，瘙痒不适，唇呈红色，白睛红赤，草莓舌。单侧或双侧颈部淋巴结肿大(直径测量结果提示≥15 mm，性质：非化脓性)，触之疼痛，未见颜色改变。四肢异常变化。指纹纹色呈紫色，脉细数。主症：壮热不已。次症：①唇呈红色，白睛红赤；②草莓舌；③红色斑疹；④单侧或双侧颈部淋巴结肿大(直径测量结果提示≥15 mm，性质：非化脓性)；⑤四肢异常变化，例如手足硬、肿。主症(必备)+次症中任意4项，或者次症未能具备4项但超声心动图检查结果提示存在冠状动脉扩张，且能够排除可导致KD临床症状的其他疾病，即可诊断。

1.2.3 纳入标准 ①符合西医诊断标准和中医辨证标准；②年龄<7岁；③首发病例；④患儿家属自愿签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2.4 排除标准 ①患严重感染；②合并其他出疹性疾病；③入院前已进行过IVIG等相关治疗；④有心脏病病史；⑤过敏体质，对本研究涉及药物(IVIG、银翘散药物成分等)过敏；⑥伴血液系统疾病；⑦伴免疫系统疾病；⑧重要器官功能障碍。

1.2.5 剔除标准 ①不能遵医正确用药；②擅自使用其他药物；③不能按时随访。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予阿司匹林口服联合IVIG静脉滴注治疗，阿司匹林(沈阳奥吉娜药业有限公司，国药准字H20065051，规格：100 mg/片)，30～50 mg/(kg·d)，热退3 d后减半，2周后将剂量改为3～5 mg/(kg·d)，顿服，维持6～8周。IVIG(华兰生物工程重庆有限公司，国药准字S20113011，规格：2.5 g/瓶)1.0 g/(kg·d)，于4～6 h静脉滴注，连用2 d。用药注意事项：必须在成人监护下使用。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上给予银翘散治疗。药物组成：金银花、连翘、牛蒡子、芦根各9 g，桔梗、薄荷各6 g，荆芥穗、淡豆豉、生甘草各5 g，竹叶4 g。 加减：热甚，加知母8 g、生石膏5 g；大便干结，加焦山楂10 g、枳实5 g；咳甚，加前胡5 g、苦杏仁5 g。以上剂量为3岁以上KD患儿用药剂量，每日1剂，水煎取汁150 mL，分2次温服。6个月～1岁KD患儿取50 mL，分4次温服；1～3岁KD患儿取100 mL，分3次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗10 d。

1.4 观察指标

1.4.1 免疫指标 治疗前后以速率散射比浊法检测血清免疫球蛋白G(IgG)、IgM水平，以酶联免疫吸附法检测补体3(C3)水平。试剂盒均购自上海通蔚生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.2 炎症因子指标 治疗前后采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-8水平。试剂盒均购自上海通蔚生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.3 血常规指标 治疗前后均检测血常规指标血小板压积(PCT)、红细胞沉降率(ESR)、白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)。

1.4.4 血管内皮功能指标 治疗前后以酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子(VEGF)、内皮抑素(ES)、一氧化氮合酶(eNOS)。试剂盒均购自上海通蔚生物科技有限公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.5 临床症状积分(自拟) 治疗前后统计临床症状积分情况。评分标准见表1。

表1 临床症状积分标准

1.4.6 冠状动脉损害情况 均随访1年，统计、比较2组冠状动脉损害情况。

1.5 疗效标准(自拟) 显效：治疗5 d内KD相关症状、体征均消失，实验室检查指标均恢复正常，且未出现冠状动脉损害；有效：治疗8 d内KD相关症状、体征均消失，实验室检查指标均恢复正常，且未出现冠状动脉损害；无效：治疗12 d内KD相关症状、体征未消失，实验室检查指标未改善，且见冠状动脉损害。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率94.64%(53/56)，对照组总有效率80.00%(44/55)，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。见表2。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后IgG、IgM、C3比较 2组治疗后血清IgG、IgM、C3水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后血清IgG、IgM、C3水平低于对照组治疗后(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后IgG、IgM、C3比较

2.3 2组治疗前后炎症因子水平比较 2组治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平低于对照组治疗后(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后炎症因子水平比较

2.4 2组治疗前后血常规指标比较 2组治疗后PCT、ESR、WBC、PLT均低于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组治疗后PCT、ESR、WBC、PLT均低于对照组治疗后(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血常规指标比较

2.5 2组治疗前后血管内皮功能指标比较 2组治疗后VEGF、ES均低于本组治疗前(P<0.05)，eNOS均高于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组治疗后EGF、ES低于对照组，eNOS高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后血管内皮功能指标比较

2.6 2组治疗前后临床症状积分比较 治疗前 2组临床症状积分比较差异无统计学意义(P>0.05)。 治疗后2组临床症状积分均低于本组治疗前(P<0.05)，且治疗组治疗后临床症状积分低于对照组治疗后(P<0.05)。见表7。

表7 2组治疗前后临床症状积分比较 分，

2.7 2组治疗前后冠状动脉损害情况比较 2组均随访1年，治疗组冠状动脉损害发生率5.36%(3/56)，对照组冠状动脉损害发生率18.18%(10/55)，2组比较差异有统计学意义(χ2=4.414，P=0.036)，治疗组低于对照组。

3 讨论

KD也称为皮肤黏膜淋巴结综合征，因症状缺乏特异性，与感染性疾病症状相似，故易误诊[10]。IVIG、阿司匹林均是治疗KD的常用药物，阿司匹林经口服后在体内扩散，通过直接作用于下视丘(即人体的体温调节中枢)而产生解热作用[11]。除此之外，阿司匹林还能作用于环氧化酶(COX)中COX-1的活性部位，再经乙酰化修饰，致COX完全失活，血栓烷A2形成过程受到抑制，相应地抗血小板凝聚[11]。给予KD患儿注射IVIG，能快速使机体处于免疫保护状态，通过促进抗原-抗体反应，以有效灭活细菌、病毒，一定程度上利于KD病情控制。IVIG还能够中和毒素，减轻其对机体产生的负面影响[12]。但是迄今为止，关于KD患儿注射IVIG的具体剂量、周期均无定论。与单药治疗KD相比，IVIG与阿司匹林联合用于治疗KD的整体疗效有所提升[13-14]。临床实践发现，无论是IVIG单独治疗、阿司匹林单独治疗，还是IVIG与阿司匹林联合治疗，KD的效果均较局限，已无法满足现阶段KD患儿的临床治疗需求，有必要联合使用更有效的药物，以收获更理想的疗效。

KD属中医中“温病”范畴。明·吴又可《温疫论》记载：“凡人口鼻之气……本气充满，邪不易入，本气适逢亏欠……外邪因而乘之。” KD好发于婴幼儿，小儿属“纯阳之体”，脏腑娇嫩，易外感温热毒邪，毒邪束表，易从火化，熏蒸营血，侵犯肺卫，遂发生KD。故治宜疏风清热，轻宣透表。本研究从中医角度分析KD病因病机，确定治则，选择在IVIG、阿司匹林治疗基础上联合银翘散，透表宣肺，清热解毒。方中金银花、连翘配伍能清热解毒，消痈散结，为君药。荆芥穗解表疏风，淡豆豉清热透疹，除热解表，为臣药，助君药开腠逐邪。牛蒡子散风除热，清宣肺卫，芦根、竹叶能清热生津，桔梗宣通肺气，薄荷消风散热，生甘草泻火解毒，为佐、使药。现代药理学研究表明，金银花抗感染、抗炎[15]；连翘有广谱抗菌作用[16]；荆芥穗抗炎止痛，还能调节机体免疫功能[17]；牛蒡子具有抗炎、免疫调节等多重药理作用[18]。本研究结果显示，在IVIG加阿司匹林基础上给予银翘散治疗，可减轻临床症状，改善血常规指标，提高总有效率，疗效优于对照组(P<0.05)。任琳琳等[19]研究表明，中药联合IVIG和阿司匹林治疗KD能提高临床疗效，且冠状动脉病变发生率低于单纯西药(IVIG加阿司匹林)治疗。李开等[20]依据中医卫气营血辨证辅助抗生素加IVIG治疗KD，能促进机体免疫调节，在短时间内加速临床症状解除，均与本研究结果一致。

研究表明，KD患儿存在体液免疫紊乱[21]。IgG、IgM与C3均参与体液免疫，其表达水平异常改变会引起血管免疫损伤。本研究结果表明，银翘散联合IVIG治疗KD，可调节免疫球蛋白、C3水平。可能与银翘散中荆芥穗、牛蒡子的免疫调节作用有一定关系。另外，银翘散联合IVIG、阿司匹林能协同起效，发挥免疫调节作用，有效纠正机体免疫失衡。

KD常累及全身中、小血管，促进血管炎性病变。研究表明，KD患儿血清炎症因子水平较正常生理状态下异常升高，且与冠状动脉损伤相关[22]。IL-6为促炎因子，能直接作用于免疫球蛋白分泌过程，易致血管损害，促进动脉粥样硬化[23]。IL-8可作用于免疫活性物质，加剧机体炎性反应，使血管内皮屏障功能受损[24]。TNF-α能直接作用于血管内皮细胞，促进IL-1释放，调节血小板活化，血栓形成风险相应升高；另外，TNF-α还能够影响单核-巨噬细胞，引起炎症因子大量释放，加剧机体炎性反应，损害血管内皮细胞[25]。TNF-α等炎症因子能协同作用，造成血管损伤。因此，通过观察TNF-α等炎症因子水平变化，能辅助判断KD病情控制情况、机体炎性反应剧烈程度。本研究结果说明，银翘散联合阿司匹林、IVIG治疗KD，可减轻机体炎性反应。可能与银翘散中金银花的抗炎作用、连翘的抗菌作用等有关。

研究表明，机体炎症、炎性反应致血管内皮异常均可促进KD发生与病情进展。内皮细胞功能受损可反映KD患儿存在血管损伤[26]。VEGF为促血管生成因子，参与动脉粥样硬化过程[27]。在正常生理状态下，VEGF的血清水平处在较低水平[28]。ES多表达于血管内皮细胞 ，其表达增加提示内皮细胞活化[29-30]。eNOS多表达于血管平滑肌、内皮细胞等，活化eNOS可修复血管内皮功能[31]。临床依据VEGF、ES、eNOS的表达水平变化可辅助判断KD患儿血管内皮损伤情况。本研究结果表明，银翘散联合阿司匹林、IVIG治疗KD，降低VEGF、ES，升高eNOS，说明可减轻血管内皮损伤。可能是银翘散联合阿司匹林、IVIG能有效抑制KD患儿机体炎性反应与内皮活化，形成一定血管保护作用，直接减轻毒素等对血管内皮的损害程度。

冠状动脉损害是KD较多见的并发症，而冠状动脉损害程度直接影响KD患儿预后。如不能及时控制KD病情进展，将增加冠状动脉损害风险。本研究通过对2组KD患儿进行1年随访，结果发现，治疗组冠状动脉损害发生率低于对照组(P<0.05)。说明银翘散联合阿司匹林、IVIG治疗KD，能较好预防冠状动脉损害。其机制可能是通过重建机体免疫平衡、保护血管内皮细胞等实现的。

综上所述，银翘散联合阿司匹林、IVIG治疗KD临床疗效较好，能调节免疫功能，改善炎症因子、血常规及血管内皮指标，减少冠状动脉损害。本研究纳入KD患儿病例数量偏少，且来源单一，尚需开展大样本、多中心临床观察予以验证。此外，关于银翘散佐治KD的具体用药剂量、作用机制、作用靶点也需要在今后研究中探讨分析，为临床应用提供理论支持。