生脉散加减辅助无创机械通气对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者免疫功能、氧化应激损伤的影响※

韩 毅 臧红敏 罗艳丽 杜永芳

(1.河北省石家庄市中医院东院区急诊ICU，河北 石家庄 050011；2.河北省石家庄市中医院脉管科，河北 石家庄 050011)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是较为常见的呼吸系统疾病，为不完全可逆的气流受限疾病，病情呈进行性发展[1]，具有患病人数多和死亡率高的特点，对患者家庭及社会造成严重影响[2]，在我国已成为较为重要的社会公共卫生问题。COPD多发于老年人群，可能与老年人群免疫功能较为低下有关[3]。COPD急性加重期(AECOPD)一般是由于细菌感染或者病毒感染引起，由于病情恶化，气流受阻，呼出气流减少，如未得到有效的治疗，易发生低氧血症、肺动脉高压、肺源性心脏病或呼吸衰竭等[4-5]，危及患者生命。及时实施无创机械通气为改善机体血氧及通气状态的有效方式[6]，但单独采用无创机械通气治疗的整体效果欠佳。大量研究表明，中医药治疗COPD效果较为满意。费伯雄《医方论》载：“肺主气，心主血，生脉散养心肺之阴，使气血得以荣养一身，而又有酸敛之品，以收耗散之气。”本研究以生脉散加减辅助无创机械通气治疗AECOPD患者52例，并与无创机械通气治疗52例对照，观察疗效及对免疫功能、氧化应激损伤的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年5月至2020年5月我院急诊ICU(63例)及呼吸内科(41例)AECOPD住院患者104例，按照随机数字表法分为2组。治疗组52例，男26例，女26例；年龄53～70岁，平均(61.5±6.8)岁；COPD病程1～13年，平均(8.1±1.2)年。对照组52例，男24例，女28例；年龄52～73岁，平均(62.5±8.4)岁；COPD病程1～12年，平均(9.5±1.3)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断：依据《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》[7]中有关AECOPD的诊断标准确诊。中医诊断：依据《中医内科学》[8]辨证为痰瘀阻肺证。主症：咳嗽痰多、色白或呈泡沫，喉间痰鸣，喘息不能平卧，胸部膨满；次症：憋闷如塞，面色灰白而黯，唇甲紫绀；舌质黯或紫，舌下络脉增粗，苔腻或浊腻，脉弦滑。

1.2.2 纳入标准 均符合上述诊断标准；依从性良好，能严格遵从医嘱用药，可配合完成本研究调查；认知功能正常，可维持正常交流；患者及家属均知情同意，并签署知情同意书；获得医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 合并严重心、肝、肾及脑血管受损者；合并血液系统及神经系统疾病者；合并变态性疾病者；妊娠期及哺乳期患者；既往存在肺部创伤史、手术史者；面部结构畸形，无法佩戴氧气面罩；肢体功能缺陷，无法有效配合治疗措施的实施；合并慢性心力衰竭、冠心病等心血管疾病者；既往存在烟酒成瘾史、药物滥用史或吸毒史者；合并精神分裂症、抑郁症等精神疾病者；本研究未结束而参加其他研究者；符合入选标准，但因个人原因未完成研究者；对本研究所用药物不耐受或抵抗者；资料不全者。

1.3 治疗方法 所有患者入院后给予常规治疗，包括化痰、止咳、平喘、吸氧、抗感染及营养支持等，纠正酸碱平衡和水电解质紊乱，密切关注患者病情变化。

1.3.1 对照组 予无创机械通气。使用PHILIPS V60无创呼吸机。参数设置：同步/时间(S/T)模式，初始气压8～10 cmH2O，呼气压4～6 cmH2O，呼吸频率11～16次/min，吸氧浓度30%。待患者适应并稳定后，开始逐渐增加吸气压为12～16 cmH2O，呼气压为4～6 cmH2O，确保外周血氧饱和度始终在90%以上，并根据患者病情调整，直至成功脱机。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加生脉散加减治疗。药物组成：太子参、生黄芪、麦冬、天冬各30 g，柴胡、石菖蒲、郁金各10 g，五味子5 g，甘草5 g，丹参 15 g，桃仁10 g，葶苈子15 g，地龙10 g，川芎15 g，红花10 g。1剂，水煎取汁400 mL，分早、晚2次饭后温服，持续治疗2周。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 肺功能 使用肺功能仪(德国耶格公司)检测2组患者治疗前后用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼气容积(FEV1)、FEV1/FVC。均由专业肺功能检查的技术人员操作，且所有患者检测均在9：00～12：00完成。

1.4.2 实验室检测 分别于治疗前后抽取2组患者清晨空腹肘静脉血5 mL，放置常规离心管，静置1 h后以3000 r/min离心8 min，取上层清液，-70 ℃保存，冻融后取标本，检测：①炎症因子水平。采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素6(IL-6)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平，试剂盒购自北京奥维亚生物技术有限公司，所有操作均按照试剂盒说明书进行。②免疫功能指标辅助性T淋巴细胞1(Th1)、Th2、Th1/Th2水平。样本均行单克隆抗体检测，震混，避光30 min后加入溶血素，使用美国BD公司生产的FACS Vantage流式细胞仪检测。③氧化应激指标超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及总抗氧化能力(T-AOC)水平。SOD和MDA采用化学发光法，T-AOC采用比色法检测，试剂盒购自北京奥维亚生物技术有限公司。

1.4.3 不良反应 对2组患者治疗期间出现的恶心呕吐、腹泻、腹痛进行统计，并进行组间比较。

1.5 疗效标准[9]显效：治疗后呼吸困难、咳嗽、喘息等临床症状明显改善，肺功能相关指标较治疗前改善≥75%；有效：治疗后呼吸困难、咳嗽、喘息等临床症状有所改善，肺功能相关指标较治疗前改善≥30%；无效：患者临床症状及肺功能无明显改善，甚至恶化。有效率=(有效例数+显效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组治疗前后FVC、FEV1、FEV1/FVC变化比较 治疗后，2组FVC、FEV1、FEV1/FVC均较本组治疗前升高，且治疗组均高于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后FVC、FEV1、FEV1/FVC变化比较

2.2 2组治疗前后IL-6、TNF-α、IL-8水平变化比较 治疗后，2组IL-6、TNF-α、IL-8水平均较本组治疗前降低，且治疗组均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后IL-6、TNF-α、IL-8水平变化比较

2.3 2组治疗前后MDA、SOD、T-AOC水平变化比较 治疗后，2组SOD、T-AOC水平均较本组治疗前升高，MDA水平均较本组治疗前降低，且治疗组SOD、T-AOC水平均高于对照组，MDA水平低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后MDA、SOD、T-AOC水平变化比较

2.4 2组治疗前后Th1、Th2、Th1/Th2水平变化比较 治疗后，2组Th1、Th1/Th2水平均较本组治疗前升高，Th2水平均较本组治疗前降低，且治疗组Th1、Th1/Th2水平均高于对照组，Th2水平低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后Th1、Th2、Th1/Th2水平变化比较

2.5 2组不良反应情况比较 治疗组不良反应发生率5.77%(3/52)，对照组21.15%(11/52)。治疗组不良反应发生率低于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组不良反应情况比较 例

2.6 2组临床疗效比较 治疗组总有效率92.31%(48/52)，对照组75.00%(39/52)。治疗组总有效率高于对照组，比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表6。

表6 2组临床疗效比较 例

3 讨论

AECOPD多因呼吸道感染导致气道中炎症细胞浸润，黏液分泌过多，损伤气管壁结构和肺泡，支气管平滑肌痉挛，肺部过度充气，肺功能严重受损，致使气体交换异常，通气阻力增加，存在通气障碍。若未及时采取有效治疗措施改善患者通气情况，易引发呼吸衰竭等多种并发症，严重者甚至死亡[10]。氧疗是AECOPD的基础治疗方式，主要以机械通气支持为主，无创机械通气具有安全、无创等优势，可扩张呼吸道，调节气体分布以及通气和血流的比例，缓解吸气动作时对胸腔所造成的负压，快速解除呼吸肌疲劳，提高肺泡通气量，从而改善患者呼吸状况[11]。

COPD属中医学“肺胀”“喘证”范畴，AECOPD为本虚标实之证，以标实为主，痰、热、瘀、壅为其主要病理表现。正虚为肺、脾、肾虚损，以肺虚为始，六淫侵袭、劳欲过度、七情内伤、饮食起居失节等原因均可导致肺虚，使气机失常，酿生痰浊和血瘀，痰瘀互结，阻于气道，内伏于肺，使肺气壅滞不通，肺体胀满，无以敛降而发肺胀[12-13]。COPD病程长，日久不愈，进一步损伤正气，耗气伤津，终致肺之形气俱损，即气阴两伤，积损难复。AECOPD以痰瘀互结的实证为主，并兼有气阴两虚的证候[14-15]。因此，临床治疗以涤痰祛瘀为主，兼以益气养阴。

生脉散加减方中太子参生津润肺，益气健脾，生黄芪益气补虚，二者合用，可补气以活血，生津而润肺。麦冬养阴生津，天冬润肺止咳，合用润肺清心，生津止咳。丹参微寒，活血化瘀，凉血消痈；桃仁苦降肺气，活血祛瘀，消痈排脓，止咳平喘；葶苈子入肺，苦降辛散，性寒清热，专泻肺中水饮及痰火而平喘咳，三药共奏活血祛瘀、化痰止咳之效。地龙清肺平喘，通经活络；川芎为“血中气药”，活血行气，调畅气血；红花活血祛瘀，止痛化滞；柴胡和解表里；石菖蒲开窍豁痰；郁金行气化瘀；五味子收敛固涩，合用可行气活血，化瘀祛痰，敛肺止咳。甘草益气润肺，调和诸药。本研究结果显示，生脉散加减辅助无创机械通气治疗AECOPD的临床疗效优于单用无创机械通气，可能与方中太子参、黄芪的抗氧化应激、抗疲劳及增强机体免疫力等作用有关[16-17]。现代药理学研究表明，桃仁能改善血流动力学，抗血小板聚集[18]；葶苈子能减少炎症因子和气道黏液的产生[19]；桃仁、地龙、丹参均有不同程度的抗菌消炎作用[18,20-21]，地龙还有解痉、抗组胺作用[20]。

肺功能检测是诊断COPD及判断患者病情严重程度和预后的重要临床指标[22]。本研究结果显示，治疗组肺功能指标FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于对照组(P<0.05)。说明加用生脉散加减辅助无创机械通气治疗AECOPD对患者肺功能的改善效果更佳。

COPD表现为气道慢性炎症改变，而感染又是导致AECOPD的主要诱因。感染可刺激巨噬细胞、淋巴细胞等释放大量炎症因子，破坏肺组织的正常结构，促进中性粒细胞的炎性反应[23]。IL-6是常见的促炎因子，当COPD病情加重时，IL-6可于短时间内急剧升高，可有效反映患者病情变化[24-25]。TNF-α、IL-8可激活和趋化中性粒细胞，进一步加重局部炎症的发展，加重肺损伤及肺气肿，最终导致气道结构重塑。本研究结果显示，治疗后，治疗组IL-6、TNF-α、IL-8水平均低于对照组(P<0.05)。说明加用生脉散加减辅助无创机械通气治疗能够减轻AECOPD患者的炎性反应。

免疫应答在COPD发病过程中起着重要作用。相关研究证实，AECOPD患者并发呼吸衰竭可能与免疫异常有关[26]。Th1和Th2是T淋巴细胞的2种主要细胞，Thl细胞调节细胞中的免疫应答，Th2细胞调节体液中的免疫应答。正常情况下，人体内Th1/Th2系统保持着一种平衡的状态，以维持机体的免疫平衡。当Th1与Th2细胞亚群数量失衡时，这种平衡即被打破，从而导致人体免疫应答异常，进而促进或加重炎性反应。研究证实，AECOPD存在Th1/Th2失衡,表现在Th1降低,Th2升高,Th1/Th2向Th2漂移，Th2优势状态，不利于机体抵抗感染[27]。本研究结果显示，生脉散加减辅助无创机械通气治疗组Th1、Th1/Th2水平高于对照组(P<0.05)，Th2水平低于对照组(P<0.05)。说明加用生脉散加减较单纯应用无创机械通气更能有效调节机体失衡的Th1/Th2。

体内氧化—抗氧化失衡，氧化物增多，抗氧化物减少，机体处于氧化应激状态，可使气道和肺组织细胞出现损伤及凋亡，蛋白酶—抗蛋白酶失衡，并促进气道黏液高分泌，增强炎性反应，最终导致COPD急性加重[28]。可见氧化应激在AECOPD病程中具有重要作用，对AECOPD患者氧化应激进行评估能够更准确地评价疾病严重程度及判断预后。SOD是体内重要的抗氧化酶，具有清除氧自由基，阻断氧化反应的作用；MDA为氧化应激产物，能够反映细胞受自由基攻击的严重程度；T-AOC能反映机体总抗氧化能力。本研究结果显示，生脉散加减辅助无创机械通气对AECOPD患者进行治疗，能降低MDA水平(P<0.05)，升高SOD、T-AOC水平(P<0.05)，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。说明二者联合治疗更能有效改善患者氧化应激，提升机体抗氧化能力。

综上所述，应用生脉散加减辅助无创机械通气治疗AECOPD，能够更好地改善患者肺功能，减轻炎性反应，调节机体免疫，减轻氧化应激损伤，疗效显著。