环状X染色体镶嵌型特纳综合征1例分析及文献复习*

韩利民，高 燕，高诗韵，胡 蕖

重庆市长寿区人民医院内分泌科，重庆 401220

特纳综合征(TS)是一种罕见的女性染色体疾病，其全球发病率约为1/2 000，主要机制与一条X染色体完全或部分丢失有关[1]。TS的主要临床表现包括身材矮小、青春期延迟、卵巢发育不全、心血管异常和自身免疫性疾病等。染色体核型分析是目前诊断TS的主要方法之一。TS女性患者最常见的核型为45,X，占40%～50%，其余多为镶嵌型[2]。目前，与环状X染色体镶嵌型TS相关的文献仍较少。因此，本文将对本院近期发现的1例环状X染色体镶嵌型TS患者进行案例报道，并进行相关文献综述，旨在进一步提高广大医生对该病的认识。

1 病例资料

患者，女，10岁8个月，因生长缓慢4年于重庆市长寿区人民医院就诊。父亲重庆人，身高173 cm；母亲新疆人，身高163 cm；父母结婚后长期定居于重庆市长寿区。患者母亲自然受孕，孕期无有毒物质、放射线接触史，无用药史，既往有畸胎瘤病史。患者出生时无宫内缺氧及生产窒息史，出生后身长、体质量符合胎龄，正常母乳喂养，正常添加辅食。

入院后进行全面检查。(1)查体：身高131 cm(低于同年龄、同性别3%)，上步量65 cm，下步量66 cm，体质量41 kg，智力正常。璞颈(-)，通贯掌，肘外翻(-)，双侧乳房未发育，乳房间隙增宽，性幼稚型，甲状腺无肿大，心肺腹部查体阴性，双下肢无水肿。(2)辅助检查。生长激素激发试验：空腹生长激素0.035 ng/mL，0.5 h 0.079 ng/mL，1 h 3.194 ng/mL，1.5 h 2.642 ng/mL，2 h 0.670 ng/mL。空腹血糖：4.76 mmol/L。人胰岛素样生长因子1(IGF1)：59.84 ng/mL(正常参考范围88～452 ng/mL)。甲状腺功能、血常规、肝功能、肾功能检测指标未见异常。左腕骨龄：10岁10个月，左手掌平片、胸腰椎平片、垂体磁共振未见异常。子宫附件彩超：膀胱后方见22.9 mm×5.8 mm条形低回声，双侧卵巢未见显影。外周血染色体核型：46,X,+r(X)(图1)。

注：mar表示小环形染色体。图1 患者染色体核型分析结果

诊断及鉴别诊断分析：患者以生长缓慢为主要表现，查体身高低于同年龄、同性别3%，双侧乳房未发育，乳房间隙增宽，性幼稚型，子宫附件彩超提示子宫附件未见明显发育，生长激素激发试验提示生长激素缺乏，应怀疑TS。进一步完善外周血核型分析结果为46,X,+r(X)，故确诊TS。TS诊断时需与低促性腺激素性性腺功能减退症、高促性腺激素性性腺功能减退症、Noonan综合征、垂体性侏儒、46,XX型单纯性性腺发育不全等疾病进行鉴别，结合该患者的垂体磁共振、外周血核型分析结果可排除上述疾病。

治疗方案及疗效：该患者确诊后立即采用重组人生长激素0.15～0.18 U/kg/d治疗。3个月后患者身高增加2.6 cm，6个月后身高增加5.2 cm，9个月后身高总共增加9 cm，治疗效果理想。

2 讨 论

TS也被称为先天性卵巢发育不良综合征，该病由HENRY医生在1938年首次发现，这类患者主要有身材矮小、性幼稚、蹼颈和肘外翻等一系列表现[3]。后来，FORD等[4]通过染色体核分型进一步确定TS是由于缺失X染色体造成的。

经典的TS通常是指细胞核型为45,X的女性患者，而近年来越来越多的证据表明TS患者还存在不同的其他镶嵌型核型组合。其中，最常见的镶嵌型TS的细胞核型包括：46,X,i(Xq)、46,XX、47,XXX、46,X,del(Xp) 或 46,XY，仅有极小比例的TS患者被发现是环状X染色体镶嵌型(45,X/46,X,+mar 或45X/46X,+r)[5]。在一项对我国124例TS患者进行核型分类的研究中，45,X/46,X,+mar 或45X/46X,+r的比例仅占4.4%[6]。环状X染色体镶嵌型TS的细胞核型特征是存在一个额外的环状X染色体，mar通常表示具有较小的环状染色体，而r表示较大的环状染色体。本例患者染色体核型为46,X,+mar(X)，属于环状X染色体镶嵌型TS。

环状X染色体镶嵌型TS 患者均有典型TS的表现，包括生长发育迟缓和卵巢功能障碍，但有少部分个体还伴有精神障碍、智力低下、学习困难等表现。在我国的一项早期研究中，11例r (X)嵌合型TS患者均有生长迟缓和第二性征发育不良典型表现，其中2例患者同时还伴有智力低下[7]。我国近期另外一项研究结果也发现，在8例均为环状X染色体镶嵌型TS患者中，仅有2例患者出现智力降低，其他均表现为身材矮小、性腺发育不全[8]。国外有资料也显示，环状X染色体镶嵌型TS患者，其临床表现主要为生长迟缓和卵巢发育不全，无明显精神障碍和智力下降表现[9-10]，与本例患者的表型一致。但也有研究表明环状X染色体镶嵌型的TS患者具有更严重的表型，包括明显的智力低下、类似于歌舞伎综合征的典型面部外观和肢体异常[11]。因此，环状X染色体镶嵌型TS患者的临床表现通常具有很大异质性，可能与环状染色体的起源、大小、复制时间、受拷贝数变异影响的基因、嵌合水平和X失活状态有关[7]。

环状X染色体形成的机制可能与两条染色体末端的任意断裂及重新连接有关，包括端粒-端粒融合，即所谓的Mc Clintock机制，还包括其他复杂机制，如末端缺失及由invdup-del重排引起的连续反向复制，以上结果最终导致了遗传物质丢失[9]。

与男性患者相比，女性TS患者的病死率往往更高。尽管TS通常有明显的表型，但其诊断延迟可能性大，研究显示TS诊断时的平均年龄约为15.1岁[12]。因此，在我国人口基数庞大的背景下，采用多学科方法及时早期诊断和治疗TS，不仅对改善TS患者的生活质量和降低其病死率至关重要，而且还能减轻患者面临的社会心理压力，尤其是对于儿童时期发现的TS患者，一旦确诊应及时采用重组人生长激素治疗，以促进其身高增长。当患者进入青春期后还应同时采取激素替代治疗(如雌、孕激素替代)促进乳房与生殖器发育，防止骨质疏松及自身免疫性疾病的发生，最终以促进患者身心健康，提高患者生活质量为目的。