血清NSE水平对ax-SpA患者伴发神经病变的诊断价值

张敏敏，张 晨，邓子靖，周 玮，沈维干，张 育△

1.江苏大学附属武进医院/徐州医科大学附属武进临床学院风湿免疫科，江苏常州 213002；2.扬州大学医学院，江苏扬州 225009；3.扬州大学附属苏北人民医院风湿免疫科，江苏扬州 225001；4.扬州大学附属医院风湿免疫科，江苏扬州 225000

中轴型脊柱关节炎(ax-SpA)是一种慢性炎性风湿性疾病，主要累及中轴关节和关节韧带、肌腱等周围软组织[1]。ax-SpA患者病程中不仅可出现关节的损害，还常伴有关节外器官的损害，如眼部、肺、心脏、消化道、肾脏及神经系统等的损害。肢体麻木感、烧灼感及感觉异常等是ax-SpA患者神经系统受累的表现[2]。神经元特异性烯醇化酶(NSE)属于烯醇化酶家族成员之一，主要存在于神经元、神经内分泌细胞和神经内分泌肿瘤细胞的细胞质中，具有调节神经元存活、生长、分化和死亡的重要作用，常作为神经细胞损伤及神经内分泌恶性肿瘤预后评估的特异性指标[3-5]。临床中发现ax-SpA伴发神经病变患者常出现血清NSE水平的异常，为了探讨血清NSE水平是否与ax-SpA患者的神经系统受损有关，本研究分析了ax-SpA患者神经病变与其血清NSE水平的关系，评估NSE水平对ax-SpA患者伴发神经病变的早期诊断价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2014年1月至2019年3月于扬州大学附属苏北人民医院风湿免疫科就诊的ax-SpA患者共348例，年龄18～78岁，平均年龄(38.99±13.87)岁，平均病程(38.45±14.57)个月。纳入标准：符合2009年国际脊柱关节炎协会 (ASAS) 推荐的ax-SpA诊断标准[6]。排除标准：(1)合并神经内分泌恶性肿瘤或既往患有恶性肿瘤；(2)存在周围血管疾病；(3)存在严重心、肝、肾功能不全；(4)合并其他自身免疫性疾病；(5)存在精神异常、语言障碍；(6)妊娠；(7)资料不完整。根据ax-SpA患者是否伴发神经病变分为ax-SpA伴发神经病变组(111例)和ax-SpA未伴发神经病变组(237例)。本研究经扬州大学附属苏北人民医院医学伦理委员会批准同意。

1.2方法 (1)临床资料收集：收集患者年龄、性别、病程、既往史，以及是否伴发眼部损害、晨僵等临床资料。(2)实验室指标收集：收集患者血红蛋白、白细胞计数、红细胞分布宽度、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、清蛋白、球蛋白、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶、空腹血糖、血尿酸、血尿素氮、血肌酐、总胆汁酸、胱抑素C、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、补体C1q、补体C3、补体C4、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、纤维蛋白原、NSE等实验室指标水平。(3)病情活动度指标：采用视觉模拟评分法(VAS)评分、Bath强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDAI)[7]、Bath强直性脊柱炎测量指数(BASMI)[8]和强直性脊柱炎疾病活动指数(ASDAS)-ESR和ASDAS-CRP[9]等评估患者的疾病活动度。(4)ax-SpA伴发神经病变判断：评估患者是否存在肢体麻木感、烧灼感、坐骨神经分布区放射痛、行走不稳、下肢无力、大小便功能障碍，以及是否存在两侧肢体的痛觉、触觉、温度和鞍区感觉异常等神经损害的症状[10]。

2 结 果

2.1两组临床资料比较 348例ax-SpA患者，其中111例(31.9%)伴发神经病变者纳入ax-SpA伴发神经病变组，237例(68.1%)未伴发神经病变者纳入ax-SpA未伴发神经病变组。两组间年龄、病程，以及晨僵、达到强直性脊柱炎(AS)诊断、伴发眼部损害、合并糖尿病和高血压患者数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组间性别比较，差异有统计学意义(P=0.013)。见表1。

表1 两组临床资料比较

续表1 两组临床资料比较

2.2两组实验室指标比较 与ax-SpA未伴发神经病变组比较，ax-SpA伴发神经病变组的血红蛋白、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、IgA和血清NSE水平明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)；而两组间的白细胞计数、红细胞分布宽度、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、清蛋白、球蛋白、γ-谷氨酰转肽酶、总胆汁酸、空腹血糖、血尿酸、血尿素氮、血肌酐、胱抑素C、补体C1q、纤维蛋白原、补体C3、补体C4、IgG及IgM水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组实验室指标比较或M(P25，P75)]

组别n清蛋白(g/L)球蛋白(g/L)丙氨酸氨基转移酶(U/L)天门冬氨酸氨基转移酶(U/L)碱性磷酸酶(U/L)γ-谷氨酰转肽酶(U/L)总胆汁酸(μmon/L)ax-SpA伴发神经病变组11144.43±5.3429.27±6.3218.00(12.00,30.00)21.96±12.8799.58±41.8322.00(14.00,38.00)3.30(1.90,4.70)ax-SpA未伴发神经病变组23744.75±6.1028.76±5.2116.00(11.00,23.50)19.03±7.9390.57±35.2521.00(14.00,36.00)2.80(1.70,4.30)t/U0.474-0.801-2.838-2.599-2.091-1.579-0.344P0.6360.4240.0050.0100.0370.1150.731

组别n空腹血糖(μmon/L)血尿酸(μmon/L)血尿素氮(μmon/L)血肌酐(μmon/L)胱抑素C(mg/L)补体C1q(mg/L)纤维蛋白原(g/L)ax-SpA伴发神经病变组1115.29±1.29325.61±84.125.25±1.4274.77±14.550.78±0.28224.56±45.394.17(3.26,5.56)ax-SpA未伴发神经病变组2375.30±1.13308.64±93.535.04±1.6471.71±14.720.75±0.54224.16±54.044.62(3.37,5.44)t/U0.115-1.626-1.160-1.809-0.566-0.067-1.509P0.9080.1050.2470.0710.5720.9460.132

组别n补体C3(mg/mL)补体C4(mg/mL)IgG(mg/mL)IgA(mg/mL)IgM(mg/mL)NSE(ng/mL)ax-SpA伴发神经病变组1111.27±0.160.31(0.27,0.47)13.92±2.852.53±1.401.19±0.5116.51±8.97ax-SpA未伴发神经病变组2371.26±0.160.47(0.28,0.47)13.92±2.582.00±1.331.26±0.6512.21±3.11t/U-0.364-1.1630.023-3.311.046-6.586P0.7160.2460.9810.0010.296<0.001

2.3两组疾病活动度指标比较 两组ESR、CRP、VAS评分、BASDAI、BASMI、ASDAS-ESR和ASDAS-CRP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组NSE、CRP及疾病活动度指标比较或M(P25,P75)]

2.4ax-SpA患者伴发神经病变的多因素Logistic回归分析 在单因素分析的基础上进行多因素Logistic回归分析，结果显示男性和NSE水平升高是ax-SpA患者伴发神经病变的危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 ax-SpA伴发神经病变的多因素Logistic回归分析

2.5血清NSE水平对ax-SpA患者伴发神经病变诊断价值的ROC曲线分析 血清NSE诊断ax-SpA患者神经病变的ROC曲线下面积为0.727(95%CI0.668～0.786，P<0.001)。约登指数最大时最佳临界值为12.385 ng/mL，作为ax-SpA患者伴发神经病变诊断指标的灵敏度为67.9%，特异度为70.7%。见图1。

图1 ROC曲线评估血清NSE水平对ax-SpA患者伴发神经病变的诊断价值

3 讨 论

NSE是1965年由MOORE等[11]首次发现的高度可溶性的酸性脑蛋白14-3-2，是神经元和神经内分泌细胞中的糖酵解酶，具有调节神经元生长、分化、生存和死亡的作用。NSE常存在于外周和中枢神经细胞及神经内分泌细胞中，当神经元在缺血、缺氧等条件下受损时可释放出NSE，从而导致血液或脑脊液中NSE水平升高[12-13]。多项研究显示，NSE水平与中枢神经系统损害的严重程度呈显著正相关，NSE对中枢神经受损及预后具有良好的预测价值[4,14]。血清NSE水平不仅可评估机体的中枢神经系统损害程度，也可评估外周神经系统的受损。研究显示，在2型糖尿病患者出现周围神经病变后，血清NSE水平可明显上升，且血清NSE水平与糖尿病患者神经病变严重程度呈正相关，NSE水平可作为2型糖尿病患者发生周围神经病变的诊断指标[15]。因此，NSE可作为神经元和神经内分泌细胞损害评估的参考指标。

ax-SpA是主要影响中轴关节的慢性炎性疾病，常导致腰背部炎症性疼痛、脊柱及骶髂关节的渐进性改变，最终可导致骶髂关节融合及脊柱强直等一系列改变。神经系统损害是ax-SpA疾病进展过程中常出现的一类并发症。本研究中ax-SpA患者伴发神经病变的比例为31.9%(111/348)，其中男性较多。ax-SpA伴发神经病变组的男性患者较ax-SpA未伴发神经病变组明显增多，说明ax-SpA发病率有性别差异。另外，本研究结果显示，ax-SpA伴发神经病变组和ax-SpA未伴发神经病变组ESR、CRP、VAS评分、BASDAI、BASMI、ASDAS-ESR和ASDAS-CRP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。ax-SpA患者伴发神经病变是一种慢性的损伤过程，其疾病的发生与其短期的疾病活动度的评估指标无关，这可能是ax-SpA患者伴发神经病变与疾病活动度无关的原因。

本研究结果显示，ax-SpA伴发神经病变组患者的血清NSE水平较ax-SpA未伴发神经病变组患者明显升高，提示ax-SpA患者神经受损后，神经细胞被破坏，细胞内的NSE可渗漏到血液中，进而导致机体血清NSE水平升高。ax-SpA发生神经病变的可能原因：一方面，ax-SpA的长期慢性炎症和免疫系统的异常应答过程中，活化的炎症因子和激活的补体系统可损伤血管内皮，并导致血管痉挛及微循环灌注不足，引起神经根缺血性损害，进而出现肢体麻木及感觉异常等神经受损的表现[16-17]，而且关节周围的附着点炎症可导致邻近组织的炎症，引起硬脑膜与周围骨膜及神经结构粘连，最终导致神经根血管损伤及受压，从而可出现神经系统受损的症状[18]。另一方面，椎体骨折或不全脱位等引起压迫，从而出现的压迫性脊神经炎、坐骨神经痛和马尾综合征等也是ax-SpA伴发神经系统损害的原因[19-20]。目前，ax-SpA患者伴发神经病变的诊断主要依靠临床症状和影像学检查，影像学改变主要出现在疾病进展后期，导致该病难以早期诊断、早期治疗。为了早期筛查ax-SpA患者是否存在神经系统损害，本研究绘制ROC曲线进一步评估血清NSE水平对ax-SpA患者伴发神经病变的诊断价值，结果显示，最佳临界值为12.385 ng/mL时，血清NSE水平诊断ax-SpA患者伴发神经病变具有较好的灵敏度和特异度。因此，当ax-SpA患者出现一系列神经受损症状时，可完善血清NSE水平检查以辅助诊断ax-SpA患者是否存在神经病变。

综上所述，血清NSE水平可作为ax-SpA患者神经病变早期诊断的参考指标。