举元煎联合激素和环磷酰胺治疗结缔组织病相关间质性肺病的疗效*

李红刚，孔 源，向 洪

重庆市长寿区人民医院：1.中西医结合科；2.放射科，重庆 401220

结缔组织病(CTD)是一系列免疫反应介导的结缔组织受累和系统功能紊乱的疾病总称，包括类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症(SSc)、原发性干燥综合征(pSS)、多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)等。结缔组织病相关间质性肺病(CTD-ILD)则是由上述CTD继发的肺间质病变,诊断主要依据病史、临床症状、体征和辅助检查，辅助检查主要包括胸部高分辨率CT(HRCT)、肺功能检查等。西医认为CTD-ILD主要是由于免疫反应介导的肺间质弥漫性渗出、浸润和(或)纤维化导致。中医认为，CTD-ILD多因机体正气不足，外邪侵袭，导致皮肤、肌肉、关节等处的气、血、脉运行失常，痹阻不通，而肺朝百脉，与气、血、脉关系密切，因此，常通过气血归肺而并发肺部病变，形成CTD-ILD[1]。当前，西医治疗CTD-ILD主要以激素(GC)和环磷酰胺(CTX)为主，具有一定效果，但不良反应较大，且停药后容易复发。中医在治疗CTD-ILD方面积累了大量的经验，获得了较好的疗效。本研究就本院中西医结合科2017年2月至2020年6月收治的62例CTD-ILD患者为研究对象，探讨采用举元煎联合GC和CTX治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2017年2月至2020年6月收治的62例CTD-ILD患者为研究对象。中医辨证分型参照《中医证候诊断治疗学》，所有患者辨证均为气虚下陷、痰瘀阻络。西医诊断参照《实用内科学》和《风湿病诊疗指南》，综合患者的临床症状、病史、体征、胸部HRCT、肺功能检查确诊为CTD-ILD。纳入标准：(1)确诊为任何一种CTD；(2)胸部HRCT提示间质性肺病(ILD)；(3)肺功能检查提示存在限制性通气功能障碍；(4)年龄20～78岁；(5)无生育需求。排除标准：(1)患者合并严重感染性疾病；(2)孕期、哺乳期女性或有生育需求；(3)伴有心、肝、肾等系统严重损伤；(4)患者有精神疾病，不能配合研究；(5)患者正在接受其他临床研究。按照随机数字表法将62例研究对象分为观察组和对照组，每组31例。观察组中男10例，女21例；年龄40～78岁，平均(58.2±11.6)岁；病程1.5～15.0年，平均(5.4±4.0)年；疾病种类包括类风湿关节炎相关间质性肺病(RA-ILD)12例，系统性红斑狼疮相关间质性肺病(SLE-ILD)10例，系统性硬化症相关间质性肺病(SSc-ILD)4例，原发性干燥综合征相关间质性肺病(pSS-ILD)3例，多发性肌炎/皮肌炎相关间质性肺病(PM/DM-ILD)2例；胸部HRCT主要表现为不规则网状影6例，磨玻璃样改变15例，蜂窝状改变5例，小结节等其他改变5例；肺功能检查均表现为限制性通气功能障碍，其中轻度8例，中度16例，重度7例。对照组中男12例，女19例；年龄38～75岁，平均(57.6±12.6)岁；病程2～14年，平均(7.1±3.5)年；疾病种类包括RA-ILD 14例，SLE-ILD 11例，SSc-ILD 2例，pSS-ILD 2例，PM/DM-ILD 2例；胸部HRCT主要表现为不规则网状影5例，磨玻璃样改变13例，蜂窝状改变4例，小结节等其他改变9例；肺功能检查均表现为限制性通气功能障碍，其中轻度10例，中度17例，重度4例。两组患者性别、年龄、病程、肺功能检查结果、胸部HRCT评估等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究所有患者均签署知情同意书，本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2方法 两组观察周期均为6个月，对照组予以口服泼尼松[RA-ILD 0.2 mg/(kg·d)，pSS-ILD 0.4 mg/(kg·d)，其余CTD-ILD 0.8 mg/(kg·d)]，清晨1次顿服，病情稳定2周后开始减量，减量速度为每周2.5 mg，至剂量7.5 mg/d时为维持剂量，长期服用(病情严重或急性期予以甲泼尼龙静脉输入，每次40～80 mg，每日1次)；同时采用CTX静脉滴注，每月滴注1次，每次0.6～0.8 g。观察组在对照组治疗基础上，加用举元煎，方药组成：人参15 g，黄芪40 g，白术10 g，炙甘草10 g，升麻5 g。随证加减，辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[2]，阴虚加玄参、麦冬、龟板、鳖甲，阳虚加附子、肉桂，血瘀加丹参、赤芍、川芎、皂角刺，湿热加黄芩、栀子、滑石，痰湿加陈皮、半夏、白芥子，痰热加金荞麦、鱼腥草、浙贝。清水煎煮，每天1剂，分3次口服。

1.3观察指标 (1)临床症状改善情况。显效：呼吸困难明显改善，干咳次数明显减少；有效：呼吸困难改善，干咳次数减少；无效：呼吸困难、干咳等临床症状无变化甚至恶化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)胸部HRCT改善情况：治疗后网状影、磨玻璃影、蜂窝状影、结节等病变累及的肺段减少或消失为好转；治疗前后累及的肺段无变化为稳定；治疗后累及肺段范围扩大为进展。(3)肺功能指标：比较治疗前后肺总量(TLC)、肺静态顺应性(Cst)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、一氧化碳弥散量占预计值百分率(DLCO%)。总有效率=(好转例数+稳定例数)/总例数×100%。(4)不良反应：监测两组治疗6个月内血糖水平、胃肠道反应、肝肾功能等。

2 结 果

2.1两组临床症状改善情况比较 观察组显效率和总有效率优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床症状改善情况比较[n(%)]

2.2两组肺功能指标比较 两组治疗后TLC、Cst、FEV1、DLCO%均较治疗前改善，观察组上述指标的改善程度优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肺功能指标比较

2.3两组胸部HRCT改善情况比较 两组治疗后网状影、磨玻璃影、蜂窝状影、结节等病变状况较治疗前均有改善，观察组病变状况改善程度优于对照组，胸部HRCT好转率和总有效率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组胸部HRCT改善情况比较[n(%)]

2.4两组不良反应比较 观察组有9例(29%)发生不良反应，3例血糖升高，2例胃肠道不适，2例脱发，2例满月脸，经对症处理后均得到有效控制。对照组有18例(58%)发生不良反应，5例血糖升高，3例胃肠道不适，3例脱发，4例满月脸，3例肝功能损伤。两组不良反应发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

CTD-ILD继发于CTD，是CTD常见的并发症。有研究显示，CTD-ILD在CTD患者中发病率为12.4%～34.0%，是导致患者死亡的主要原因[3]。

3.1西医治疗CTD-ILD进展 西医多采用GC联合CTX治疗CTD-ILD，GC通过抑制中性粒细胞和淋巴细胞向肺内的迁移，降低免疫复合物水平和改变肺泡巨噬细胞功能，从而抑制肺泡炎和减少纤维化[4]，CTX通过抑制Th1淋巴细胞活性和增强Th2淋巴细胞活性而达到免疫抑制作用，可以提高CTD-ILD患者生活质量、稳定肺功能[5]。GC联合CTX应用可增强疗效，改善患者的肺功能及抑制影像学的病变进展，疗效明显优于仅给予GC治疗的患者[6]。但二者联合应用不良反应较多，患者耐受性差，依从性欠佳，且部分患者疗效不佳，甚至无效，从而影响了治疗前景。

3.2中医治疗CTD-ILD进展 CTD-ILD在我国古代医书中并无特异的病名，现代中医根据CTD-ILD临床表现，多将其归为“肺萎”或“肺痹”范畴。古代中医认为“肺萎无论寒热，皆属虚损之证”。现代中医多认为CTD-ILD患者为本虚标实之证，以正气虚弱为本，尤以肺脾肾气虚为主，另以痰热、血瘀、湿毒为标，互为病因，迁延难愈。故治疗应从气、血、脉的调理入手，重视补气、行气、理气，同时灵活应用活血化瘀、通经活络之法，使气血复运，脉络得畅，肺朝百脉功能得复，则诸症可缓，疾病向愈[7]。现代中医治疗CTD-ILD已取得了一定成绩，有研究报道炙甘草汤联合GC治疗CTD-ILD，患者的临床症状、影像学表现、肺功能均得到了明显改善，明显优于单用GC治疗，且不良反应减少[8]。另有学者认为以升气举陷、培土生金之法治疗CTD-ILD，能提高人体免疫力，改善微循环，修复损伤的肺组织，标本兼治[9]。

3.3增效减毒 GC和CTX具有免疫抑制功能，已证实对CTD-ILD具有确切疗效，但免疫抑制过度会引起机体免疫功能明显降低，诱发感染，导致疾病复发或加重。举元煎具有益气升阳、培土生金之功效，可增强机体自然杀伤(NK)细胞活性，降低免疫复合物水平，调节机体的免疫功能[10]。三者联合应用，疗效和安全性如何，目前鲜见相关研究报道。本研究采用举元煎联合GC和CTX治疗CTD-ILD，结果显示，观察组临床症状、肺功能、胸部HRCT改善情况明显优于对照组，且不良反应发生率低于对照组。这表明举元煎联合GC和CTX治疗CTD-ILD疗效肯定，优于单用GC和CTX治疗，并且可以减少不良反应。

举元煎出自明代张介宾的《景岳全书》，主治气虚下陷，气促、喘累之证。方中人参、黄芪益气健脾，为主药；炙甘草为辅药，助人参和黄芪益气健脾之力，且兼为使药，调和诸药；佐以升麻提升下陷的元气。全方合用有益气升提之效。

现代药理学研究表明，人参所含主要成分为人参皂苷，具有增加机体免疫活性分子和改善免疫功能的作用[11]，能够减轻CTX造成的免疫损伤，有效改善机体免疫力低下，增强免疫应答能力，从而保护正常的免疫功能[12]。黄芪中的黄芪多糖可提高CTX免疫抑制机体的淋巴细胞转化率，增强免疫功能，纠正免疫功能紊乱[13]。另外，黄芪多糖还具有抗氧化作用，对CTX引起的肝细胞脂质过氧化有一定的抑制作用，拮抗CTX导致的肝损伤[14]，同时其可刺激骨髓造血，拮抗CTX的骨髓抑制作用，改善CTX导致的白细胞减少[15]。白术中的白术多糖能增强T淋巴细胞功能，调节T淋巴细胞亚群比例的变化，改善CTX抑制过度引发的免疫功能低下[16]。另外，白术多糖还可修复胸腺、脾脏及骨髓组织细胞的损伤，提升CTX免疫抑制机体的白细胞数量，拮抗CTX对骨髓的抑制作用[17]。炙甘草中甘草多糖对免疫力有正向调节作用，免疫力低下与中医的气虚有相似之处；甘草多糖能调节T淋巴细胞亚群，拮抗CTX对免疫系统和血液系统的过度抑制作用，提高机体的正常免疫功能[18-19]。升麻中的升麻素苷具有一定的抗炎作用，并很可能对肺间质有一定的保护作用[20]

举元煎方中黄芪、白术、炙甘草、升麻均含有多糖成分，多糖是由多个单糖聚合而成的一类天然的高相对分子质量物质，对羟基自由基有明显的清除作用，具有良好的抗氧化活性[21]，而羟基自由基诱发的细胞损伤是ILD的病理生理基础之一[22]。因此，多糖具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗衰老、抗病毒及免疫调节等多种功能；天然活性多糖在调节机体免疫功能的同时无明显不良反应，是理想的免疫调节剂。

综上所述，笔者认为，举元煎联合GC和CTX治疗CTD-ILD能控制或逆转CTD-ILD病情，起到增效减毒作用，安全性较高，值得在临床推广。