血栓弹力图指导创伤凝血因子替代治疗时机研究

何龙平， 林青伟， 邓星平， 钟林翠， 曾庆波， 宋景春

解放军联勤保障部队第九〇八医院 重症医学科，江西 南昌330002

创伤是世界范围内急需解决的重大公共卫生问题。 据统计，每年约580 万人因创伤死亡，占全球总死亡人数的9%[1-2]，其中，因失血过多而造成的死亡人数约200 万[3-4]。 有研究发现，入急诊抢救室进行液体复苏前已发生凝血功能障碍的严重创伤患者约占25% ~35%，合并凝血功能障碍的创伤患者病死率更高[5]。 及时有效地输注血制品可以改善严重创伤患者的预后，提高患者存活率[6]。因此，精确指导血制品输注对纠正创伤患者的凝血功能障碍至关重要。 常规凝血实验主要针对血浆进行检测，不能完全反映全血凝固功能。 基于凝固法原理的活化部分凝血酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)的测定需要纤维蛋白原转化为纤维蛋白的过程，这导致创伤大出血时APTT 和PT 延长受到低纤维蛋白原血症的影响出现假阴性，误导凝血因子过度输注[7]。 血栓弹力图(thrombelastography，TEG)是临床广泛应用的全血凝血功能检测设备[8]，其中TEG 参数凝血反应时间(thrombelastography reaction time，TEG-R)能够准确评估凝血因子功能[9]，但国内尚无应用TEG 指导凝血因子替代治疗的具体标准。 本研究旨在探讨创伤时应用TEG 指导凝血因子替代治疗的具体时机。 现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性分析自2016 年2 月至2020 年7 月解放军联勤保障部队908 医院重症医学科收治的210 例严重创伤患者的临床资料。 纳入标准:(1)年龄≥18 岁；(2)伤后入院时间＜4 h；(3)创伤部位≥2 个。 排除标准:(1)年龄＜18 岁；(2)已知的先天性凝血功能紊乱；(3)中重度肝病；(4)正在接受抗凝治疗；(5)院前心肺复苏。 根据创伤性凝血病标准[10]将患者分为普通创伤组(n ＝174)与创伤性凝血病组(n ＝36)。 本研究经医院伦理委员会批准。 所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法 记录患者一般资料及受伤后7 d的临床结局，计算患者入院时的创伤严重程度评分(injury severity score，ISS)与急性生理与慢性健康Ⅱ类(acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHE Ⅱ)评分，收集患者入院2 h 的血常规，包括红细胞计数、血红蛋白、血小板计数；常规凝血项目，包括PT、国际标准化比值(interntionl normlized rtio，INR)、APTT、凝血酶时间(thrombin time，TT)、纤维蛋白原；TEG 指标，包括TEG-R、血块形成速率、血块形成动力学α 角、血块最大强度和凝血综合指数。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0 统计学软件对数据进行分析。 正态分布的计量资料以均数±标准差(¯x±s)表示，组间比较采用t 检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U 检验；计数资料以例(百分率)表示，组间比较采用χ2检验。 采用Logistic 回归分析探讨创伤性凝血病的影响因素。 受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析TEG-R 的诊断价值。 Kaplan-Meier 法进行生存分析。 以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 创伤性凝血病组的男性比例、血小板计数、血红蛋白、红细胞计数、纤维蛋白原低于普通创伤组，ISS 评分、APACHE Ⅱ评分、PT、INR、APTT、TT、ICU 病死率高于普通创伤组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 见表1。

2.2 两组患者TEG 参数比较 创伤性凝血病组的TEG-R、血块形成速率高于普通创伤组，血块形成动力学α 角、血块最大强度、凝血综合指数低于普通创伤组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 见表2。

2.3 Logistic 回归分析 单因素Logistic 回归分析结果显示，TEG-R、血块形成速率、血块形成动力学α 角、血块最大强度、TT、纤维蛋白原、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数、性别是创伤性凝血病的危险因素(P ＜0.05)。 多因素Logistic 回归分析结果显示，TEG-R 和TT 延长是创伤性凝血病的独立危险因素(P ＜0.05)。 见表3。

2.4 ROC 曲线分析 将TEG-R、TT 纳入ROC 曲线分析，TEG-R 与TT 曲线下面积分别为0.86(95%可信区间0.79 ~0.92)、0.67(95%可信区间0.55 ~0.79)。 当TEG-R 为8.95 min 时，其敏感度为0.56，特异度为0.96。 见图1。

表1 两组患者一般资料比较/例(百分率/%)

表2 两组患者TEG 参数比较[中位数(四分位数间距)]

表3 Logistic 回归分析

2.5 生存分析 按TEG-R 的截断值将患者分为TEG-R≥8.95 min 组和TEG-R ＜8.95 min 组。结果显示，TEG-R ＜8.95 min 患者生存率显著高于TEG-R≥8.95 min 患者，差异有统计学意义(P ＜0.05)。 见图2。

图1 ROC 曲线分析

图2 生存分析

3 讨论

创伤大出血可激活炎症反应系统，诱导血管内皮细胞损伤，导致糖萼脱落释放内源性肝素、血栓调节蛋白和组织纤溶酶原激活剂等活性物质[11]。血栓调节蛋白与凝血酶结合形成血栓调节蛋白-凝血酶复合物激活蛋白C，激活蛋白C 一方面抑制因子Va 和因子ⅤⅢa 活性，另一方面抑制纤溶酶原活化抑制物-1，总体上导致低凝高纤溶状态，促使创伤性凝血病的发生[12-14]。 本研究结果显示，创伤性凝血病组的APACHE Ⅱ评分、ISS 评分和ICU 病死率明显高于普通创伤组，提示创伤患者伤情严重程度与预后密切相关。 创伤性凝血病组的红细胞计数、血红蛋白、血小板计数和纤维蛋白原明显降低，PT、INR、APTT 显著增加，提示创伤性凝血病患者已经存在明显的凝血功能障碍。 PT、INR、APTT、TT是替代治疗的常用实验室指标，其中，PT 及INR 代表外源性凝血途径，APTT 代表内源性凝血途径，TT和纤维蛋白原代表凝血瀑布共同途径。 凝血四项同时出现明显异常提示凝血因子缺乏或功能障碍。但PT 和APTT 的检测易受低纤维蛋白原血症的干扰，导致医师忽略纤维蛋白原的补充，进而错误地进行血浆输注。 而TEG 基于全血标本进行粘弹力检测，可准确区分纤维蛋白原和其他凝血因子对血液凝固能力的贡献度，避免误导医师做出错误的输血方案。

本研究结果显示，创伤性凝血病患者的凝血综合指数值显著下降，提示严重创伤时患者总体凝血状态表现为显著低凝。 Logistic 回归分析显示，TEG-R 延长是发生创伤性凝血病的独立危险因素，创伤性凝血病患者的TEG-R 明显延长。 这提示，凝血因子功能障碍是创伤性凝血病的主要原因之一。ROC 曲线结果显示，TEG-R≥8.95 min 的患者死亡风险是TEG-R ＜8.95 min 患者的15 倍。 因此，TEG-R≥8.95 min 可以作为创伤时启动凝血因子替代治疗的指征。 Stettler 等[15]研究认为，创伤患者进行大输血时，凝血因子替代治疗启动指征为TEG-R ＞4.45 min，与本研究结果有一定的差异，原因可能为高加索人群相对于亚洲人群的血液凝固性整体呈现更高的状态。

综上所述，TEG-R≥8.95 min 是创伤性凝血病凝血因子的输注指征。 本研究存在局限性，作为单中心的回顾性研究，纳入患者较少，仍需进行多中心队列研究验证输注标准、判断补充凝血因子的具体剂量和效果。