紫杉醇脂质体联合铂类同步放化疗对宫颈癌CA125、Glut⁃1及sCC水平的影响

祁丹阳 尼晓丽 蔡田培

宫颈癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤，好发于围绝经期及绝经期妇女，早期临床症状表现为接触性出血［1］。目前宫颈癌的发病尚不完全明确，但多数患者与人乳头状瘤病毒（Human papillo⁃mavirus ，HPV）的感染有密切的关系［2］。铂类药物是中晚期宫颈癌患者同步放化疗中常用到的化疗药物，对改善宫颈癌患者生存质量，延长生存期有重要意义［3］。糖类抗原125（CancerAntigen125，CA125）、葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter⁃1，Glut⁃1）、鳞状上皮细胞癌相关抗原（squamous cell carcinoma，sCC）均为恶性肿瘤血清标志物，其水平与患者病情进展、预后相关［4］。既往研究报道，紫杉醇脂质体治疗宫颈癌疗效可靠，可显著改善患者远期生存率［5］。本研究旨在分析紫杉醇脂质体联合铂类同步放化疗在宫颈癌中的应用效果及对患者CA125、Glut⁃1、sCC 水平的影响，以期为临床治疗宫颈癌提供参考。现研究报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月至2018年7月郑州大学第一附属医院收治的113 例宫颈癌患者，纳入标准：①经病理证实为宫颈癌［6］；②满足国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstet⁃rics，FIGO）分期标准中Ⅱa～Ⅳ期［7］。排除标准：①双原发肿瘤或既往有恶性肿瘤病史；②无法耐受本研究所用治疗方法者。按照治疗方案的差异分为对照组59 例（紫杉醇+顺铂），观察组54 例（紫杉醇脂质体+顺铂），两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经院医学伦理委员会批准通过，受试者或家属均已签署知情同意书。

表1 两组临床资料［（±s），n（%）］Table 1 Clinical data of the two groups［（±s），n（%）］

表1 两组临床资料［（±s），n（%）］Table 1 Clinical data of the two groups［（±s），n（%）］

组别对照组观察组t/χ2值P 值n 59 54年龄（岁）51.85±5.17 51.71±5.19 0.144 0.886 BMI（kg/㎡）23.89±2.16 23.74±2.57 0.337 0.737病理类型（n）腺癌11（18.64）9（16.67）0.076 0.783鳞癌48（81.36）45（83.33）

1.2 方法

对照组治疗方法：第1 天，紫杉醇135 mg/m2；第2 天，顺铂80 mg/m2。3 周为1 个疗程，共3 个疗程。患者于使用紫杉醇前12.6 h 分别口服氟美松3.75 mg，化疗前静脉推注氟美松10 mg，肌肉注射异丙嗪25 mg。

观察组治疗方法：第1 天，紫杉醇脂质体135 mg/m2；第2 天，顺铂80 mg/m2。3 周为1 个疗程，共3 个疗程。血液毒性使用集落刺激因子处理，严重血小板减少及贫血给予成分输血。

放疗方案：两组均于化疗期间同步进行放疗。用60Co 体外盆腔前后野对穿照射，腔内用192Ir后装放疗。全盆照射每周5 次，每次2.0 Gy，盆腔中心总剂量30～40 Gy。盆腔四野照射（中央遮盖）每周4 次，每次2 野，前后交替，每次2.0 Gy，宫旁总剂量15～20 Gy。腔内192Ir 后装放疗每周1 次，每次A 点4.6～7.0 Gy，A 点总剂量35～42 Gy。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

疗效判定参考美国国家癌症研究院实体瘤近期疗效的评价标准［8］。完全缓解（Complete remis⁃sion，CR）：病变完全消失，至少维持4 周以上。部分缓解（part remission，PR）肿块缩小≥50%，维持≥4 周，无新病灶出现，无任何病灶的增长、恶化。未控（Uncontrolled，UC）：肿块缩小<50%，增大≤25%，无新病灶出现。总有效率=［（CR+PR）/总病例数］×100%。

1.3.2 血清CA125、Glut⁃1、sCC 水平检测

两组均于治疗前及治疗结束后清晨8：00 抽取空腹肘静脉血4 mL，其中2 mL 用含0.109 mol/L枸橼酸1∶9 抗凝，3 500 r/min（r=10 cm）离心10 min分离血浆。采用酶联免疫吸附实验检测CA125、Glut⁃1、sCC 水平，试剂盒由美国贝克曼库尔特提供，检测仪器为DXI800 美国贝克曼库尔特全自动免疫分析仪。

1.3.3 随访

从患者治疗结束后开始随访，直至患者死亡或本研究的随访结束，为期3年，截止于2021年7月，对患者随访的方式主要采用患者来院复查。统计两组患者治疗后无进展生存时间（progres⁃sion⁃free survival，PFS）：患者开始接受治疗，到观察疾病发展或因肿瘤增大、转移死亡时间；总生存时间（overall survival，OS）：开始治疗至最后一次随访/死亡。

1.3.4 毒副反应

不良反应：包括白细胞下降、贫血、恶心呕吐、放射性膀胱炎、放射性直肠炎等，不良反应根据世界卫生组织制定的急性和亚急性不良反应表现及分度标准（0°、Ⅰ°、Ⅱ°、Ⅲ°、Ⅳ°）［7］进行评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 统计软件进行统计分析，计量资料采用（）表示，采用t检验；计数资料采用n（%）表示，采用χ2检验；Kaplan⁃Meier 生存分析两种治疗方案对宫颈癌患者预后生存的影响，通过log⁃rank 法检验；以P<0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组总有效率高于对照组（92.59% vs 83.33%），差异有统计学意义（P<0.05）。 见表2。

表2 两组疗效差异［n（%）］Table 2 The difference in efficacy between the two groups［n（%）］

2.2 两组CA125、Glut⁃1、sCC 水平比较

治疗后两组CA125、Glut⁃1、sCC 水平均下降，且观察组上述指标水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表3 CA125、Glut⁃1、sCC 水平差异（±s）Table 3 Differences in levels of CA125，Glut⁃1，and sCC（±s）

表3 CA125、Glut⁃1、sCC 水平差异（±s）Table 3 Differences in levels of CA125，Glut⁃1，and sCC（±s）

注：同组之间，与治疗前比较，aP<0.05。

组别观察组对照组t 值P 值n 54 59 CA125（U/mL）治疗前63.17±6.58 62.43±6.45 0.603 0.548治疗后42.86±4.89a 54.12±5.46a 11.508<0.001 Glut⁃1（μg/mL）治疗前189.54±15.43 188.79±15.31 0.259 0.796治疗后106.56±10.73a 141.36±13.48a 15.091<0.001 sCC（μg/mL）治疗前145.36±22.70 146.11±22.81 0.175 0.861治疗后81.89±13.76a 102.74±14.39a 7.856<0.001

2.3 两组患者生存曲线分析

随访资料显示：观察组54 例患者死亡25 例，生存率为53.70%（29/54），对照组59 例患者死亡41例，生存率为30.51%（18/59）。观察组生存率高于对照组，差异具有统计学意义（χ2=4.401，P=0.036）。观察组平均半数生存时间为（35.85±2.30）月，高于对照组平均半数生存时间的（28.46±2.13）月，差异有统计学意义（χ2=6.565，P=0.010）。见图1。

图1 Kaplan⁃Meier 生存曲线Figure 1 Kaplan⁃Meier survival curve

2.4 两组不良反应比较

观察组0°骨髓抑制发生率高于对照组，Ⅳ°骨髓抑制发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况［n（%）］Table 4 The occurrence of adverse reactions in the two groups of patients［n（%）］

3 讨论

多数宫颈癌患者在中晚期才得以确诊，生命健康遭到严重威胁［9］。广大临床医师仍在不断探索治疗中晚期宫颈癌的最佳治疗方案，以尽可能延长患者生存期。

研究证实，以铂类药物为基础的同步放化疗疗效显著，是目前临床用于治疗Ⅱa～Ⅳ期宫颈癌的标准治疗方案［10］。紫杉醇在卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤中广泛使用［11］。有学者通过动物实验发现，紫杉醇联合铂类药物治疗晚期宫颈癌能在一定程度上提高治疗疗效，但因紫杉醇较难在水中溶解，静脉给药治疗疗效仍不理想［12］。如何对紫杉醇制剂进行改造，是国内外学者研究的重点。脂质体是一种药物的载体，其组织相容性好，可克服耐药性，近年来紫杉醇脂质体在妇科肿瘤中应用较为广泛。Dastmalchi 等［13］研究发现，将紫杉醇包裹在脂质体中，制成注射用靶向制剂能提高药物的治疗疗效。本研究对宫颈癌患者采用紫杉醇脂质体联合铂类同步放化疗疗效理想，观察组总有效率高于对照组，与既往研究结果相符［14］。可见紫杉醇脂质体显著提高了治疗疗效，分析原因：紫杉醇脂质体半衰期长，可形成缓释效果，药代动力学优于紫杉醇，同时紫杉醇脂质药物稳定性好，可增加组织间相容性，提高细胞亲和性，降低癌细胞的耐药性［15］。

血清肿瘤标志物是特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质，能反映肿瘤发生、发展情况。CA125 是一种多聚糖蛋白，分子结构为高分子糖类抗原，可有效诊断妇科恶性肿瘤，预测患者预后。Glut⁃1、sCC 均为临床评估宫颈癌病情进展的重要肿瘤标志物［16］。本研究结果显示，观察组CA125、Glut⁃1、sCC 水平低于对照组，分析原因可能是：经脂质体包裹，紫杉醇药物活性基团在患者体内不易被降解，可延长药物在血液中循环的时间，提高抗肿瘤效果，对CA125、Glut⁃1、sCC 水平抑制效果更好。

本研究随访结果显示：观察组生存率高于对照组，这一结果与Hwa 等［17］报道结果一致。Kaplan⁃Meier 生存曲线显示：观察组平均半数生存时间高于对照组，提示紫杉醇脂质联合铂类同步放化疗治疗对延长宫颈癌患者生存时间有明显作用。

国外研究发现，紫杉醇脂质可在患者体内较长时间内保持低浓度，避免了在体内降解时释放组胺而引发过敏反应，能降低药物毒性［18］。本研究中，观察组Ⅳ°骨髓抑制发生率低于对照组，证实紫杉醇脂质用于宫颈癌患者的化疗中能显著降低患者毒副反应，进一步证实了上述观点。

综上所述，紫杉醇脂质联合铂类同步放化疗治疗宫颈癌安全性高、疗效好，在降低CA125、Glut⁃1、sCC 水平上有更好的效果，对改善患者远期预后意义重大。