食管癌患者适合同步放化疗的优势人群探讨

徐月辰, 桂仲璇, 钱 涵，汪红艳，王 凡

根据2020年的数据，食管癌是全球范围内第8位最常见的肿瘤和第6位导致死亡的肿瘤[1]，也是我国常见的恶性肿瘤；研究显示，食管癌发现时分期常较晚，5年生存率不到20%，复发也是导致食管癌患者死亡的主要原因[2]。虽然手术治疗是食管癌的首选治疗方法，但是鉴于其扩散和转移及诊断时常为中晚期等原因，放疗联合化疗也成为食管癌的重要治疗方式[3]。两项研究表明[4-5]，根治性放疗联合同步化疗的近期疗效要优于序贯化疗(81.3%vs53.1%，P<0.05；70.0%vs55.0%，P<0.05)，远期生存率更高(6月生存率75.0%vs40.6%，P<0.05；2年生存率62.5%vs27.5%，P<0.05)。也有研究指出[6]，同步放化疗与序贯放化疗间近期疗效并无差别(73.3%vs65.9%，P>0.05)，且同步放化疗的并发症如白细胞减少和恶心呕吐发生率高于序贯放化疗。因此，寻找适合放疗联合同步化疗的优势食管癌患者人群，发挥同步放化疗的优势具有迫切的实际意义和价值。

1 材料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2015年4月—2020年12月安徽医科大学第一附属医院收治的根治性放疗食管癌患者280例，其中男219例，女61例；年龄范围(41～90)岁，中位年龄71岁；体质指数(body mass index，BMI)为18.9～31.2(20.72±3.17)kg/m2。参照AJCC/UICC第八版食管分段标准分为颈上段85例(30.4%)，中段116例(41.4%)，下段79例(28.2%)；根据病理结果分为非溃疡型172例(61.4%)，溃疡型108例(38.6%)；食管全周受累90例(32.1%)。TNM分期显示：Ⅰ期4例(1.4%)，Ⅱ期89例(31.8%)，Ⅲ期97例(34.6%)，Ⅳ期90例(32.1%)。合并高血压43例(15.4%)，合并冠心病7例(2.5%)，合并糖尿病13例(4.6%)。所有病例均经过胃镜、肝肾功能等检查及病理活检确诊为食管癌，其中鳞癌271例(96.8%)，腺癌5例(1.8%)，小细胞癌4例(1.4%)。根据治疗方案不同将280例患者分为2组，分别为同步化疗组140例，序贯化疗组140例，同步化疗组患者放疗和化疗同步开始，放疗完成后继续化疗至6周期结束，序贯化疗组：在化疗2周期后开始放疗，放疗结束后再给予4周期化疗。

1.2 治疗方法

1.2.1化疗方案 均采用以氟尿嘧啶为基础的两药联合化疗，氟尿嘧啶500 mg/m2联合顺铂20 mg/m2第1～5天静脉滴注，3周为1个化疗周期，共6个周期。治疗期间严密观察不良反应，及时给予止吐、护胃、升白细胞等处理。

1.2.2放疗方案 常规6MV-X射线放射治疗，单次剂量2 Gy，每日1次，一周5次，总剂量(50～60)Gy。放疗期间严密观察邻近部位的腰背疼痛、咳嗽等放射性损伤，对症支持处理。

1.3 评价标准

1.3.1近期疗效 受试者在放化疗疗程结束后行颈胸部增强CT，按照WHO肿瘤疗效评定标准分为完全缓解(complete remission，CR)：肿瘤完全消失持续超过1个月；部分缓解(partial remission，PR)：肿瘤缩小达到50%持续超过1个月；疾病稳定(stable disease，SD)：肿瘤增大不超过25%，缩小不超过50%持续超过1个月；疾病进展(progressive disease，PD)：肿瘤增大达到25%持续超过1个月[7]。

1.3.2远期生存率 电话随访受试患者，生存时间从第一次放疗后至患者死亡或末次随访，记录所有患者生存率。

1.4 统计学处理采用SPSS 26.0软件进行统计分析，正态分布计量资料以表示，组间比较采用t检验；非正态分布计量资料以M(P25，P75)表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier生存分析比较两组间的生存时间；采用Logistics回归(Backward法)及Cox回归(Forward法)寻找影响近期疗效及远期生存率的危险因素及适合同步放化疗优势人群。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 序贯化疗组和同步化疗组间基线资料的比较序贯化疗组和同步化疗组各140例患者，两组间基线各项指标比较见表1。由表1可见，除了同步化疗组患者合并糖尿病的比例(7.1%)高于序贯化疗组(2.1%)外(P=0.047)，其余各项指标在两组间均无明显差别(P>0.05)，显示两组间具有较好的可比性。

表1 放疗联合序贯化疗和同步化疗组间基线资料的比较 [M(P25，P75)]

2.2 序贯化疗组和同步化疗组间近期疗效的比较序贯化疗组患者PR、CR、SD、PD的近期疗效分别为47.1%(66/140)、9.3%(13/140)、35.7%(50/140)、7.9%(11/140)，同步化疗组患者PR、CR、SD、PD的近期疗效分别为45.0%(63/140)、15.0%(21/140)、30.7%(43/140)、9.3%(11/140)，两组间比较差别无统计学意义(χ2=2.646，P=0.450)。但在TNM分期<Ⅳ期的190例患者中，同步化疗组的CR率(18.6%，16/86)高于序贯化疗组(7.7%，8/104)(χ2=5.079，P=0.024)。在T3分期的97例患者中，同步化疗组的CR率(24.4%，10/41)高于序贯化疗组(8.9%，5/56)(χ2=4.329，P=0.037)；在N分期为0期的96例患者中，同步化疗组的CR率(17.4%，8/46)高于序贯化疗组(2.0%，1/50)(χ2=6.680，P=0.010)；在M分期为0期的223例患者中，同步化疗组的CR率(17.9%，19/106)略高于序贯化疗组(9.4%，11/117)(χ2=3.470，P=0.063)。

在115例中段食管癌患者中，同步化疗组的CR率明显高于序贯化疗组(20.0%vs6.7%，χ2=4.498，P=0.034)，而对于颈段、上段及下段食管癌患者，序贯化疗组和同步化疗组间CR率的比较无明显差别(P>0.05)，见表2。在TNM分期<Ⅳ期的78例中段食管癌患者中，同步化疗组的CR率(21.2%，7/33)明显高于序贯化疗组(2.2%，1/45)(χ2=7.459，P=0.006)。

表2 不同肿瘤位置放疗联合序贯化疗和同步化疗组间近期疗效的比较[n(%)]

2.3 序贯化疗组和同步化疗组间远期生存率的比较同步化疗组3年生存率(73.2%)明显高于序贯化疗组(24.2%)(P<0.000 1)，但两组间1年生存率和2年生存率无差别(P>0.05)，见表3。

表3 放疗联合序贯化疗和同步化疗组间远期生存率的比较 [n(%)]

所有食管癌患者平均随访时间为2.74年，95%CI：2.43～3.05。序贯化疗组和同步化疗组间Kaplan-Meier生存分析见图1，结果显示：同步化疗组患者的总生存时间(4.0年)明显高于序贯化疗组(2.8年)(χ2=26.102，P<0.000 1)。

图1 放疗联合序贯化疗和同步化疗组间Kaplan-Meier的比较(P<0.000 1)

2.4 影响食管癌患者放疗联合化疗近期疗效的Logistic回归分析以近期疗效为应变量(0=未达到CR，1=CR)，采用多元Logistic回归分析放疗联合不同化疗方式等对食管癌患者达到CR的影响因素(表4)，结果显示：虽然放疗联合不同化疗方式对所有食管癌患者总的CR率并无影响(P>0.05)，但无论是单因素分析还是多因素分析，同步放化疗使得TNM分期<Ⅳ期的患者(OR=2.79)、肿瘤位置为中部的患者(OR=3.50)、尤其是TNM分期<Ⅳ期且肿瘤位置为中部的患者(OR=11.85)具有更高的CR率(P<0.05)。

表4 影响食管癌患者放疗联合化疗CR率的Logistic回归分析[OR(95% CI)]

2.5 影响食管癌患者放疗远期生存的Cox回归分析以远期生存为应变量(0=存活，1=死亡)，采用Cox回归分析放疗联合不同化疗方式等对食管癌患者死亡的影响因素(见表5)，分析结果显示：相比于放疗联合序贯化疗，放疗联合同步化疗为食管癌死亡的保护因素(HR=0.448，P<0.000 1)，且在TNM分期<Ⅳ期的患者中(HR=0.286)、中段食管癌患者中(HR=0.499)、TNM分期<Ⅳ期的中段食管癌患者中(HR=0.218)、非食管全周受累的患者中(HR=0.384)、TNM<Ⅳ期且非食管全周受累的患者中(HR=0.197)、TNM<Ⅳ期且为非溃疡型的患者中(HR=0.266)同样为死亡的保护因素(P<0.05)。

表5 影响食管癌患者放疗联合化疗死亡的Cox回归分析

3 讨论

临床上对于不宜手术食管癌患者并无标准的治疗方案，选取有效的化疗与放疗方案对于控制食管癌进展具有积极意义[8]。综合国内外多项研究[9-10]表明，根治性同步放化疗相较于序贯放化疗近期疗效更好，远期生存率更高，且毒副反应少；但也有研究[11]表明，化疗药物和射线的协同作用提高了毒副反应发生率和等级；可见同步放化疗并不一定适宜所有中晚期食管癌人群。该研究选取280例无法手术的食管癌人群，比较两组间的近期疗效和远期生存率，并重点探讨适宜根治性放疗联合同步化疗的优势患者人群。

研究[10-12]显示，根治性放疗联合同步化疗的近期疗效优于放疗联合序贯化疗。王 敏等[10]纳入了80例中晚期食管癌患者，结果显示：40例同步化疗组治疗后的总有效率为90.0%；40例序贯化疗组治疗后的总有效率为72.5%，两组差别有统计学意义(χ2=4.021，P=0.045)。Arunima et al[12]的小样本研究纳入了45例无法手术的放化疗联合治疗食管癌患者，分析同步化疗组与序贯化疗组CR、PR、SD、PD构成比的差别，两组间比较显示同步化疗组疗效更好(P=0.003)。然而陈文玲[13]发现：同步化疗组与序贯化疗组间的CR、PR、SD、PD构成比及总有效率无统计学差异(P>0.05)，提示近期疗效相近。本研究样本量更大，同样显示放疗联合同步化疗组与序贯化疗组间CR、PR、SD、PD构成比无明显差别，但TNM分期<Ⅳ期的同步放化疗患者CR率明显高于序贯放化疗患者，进一步研究结果显示，在T3、N0、M0分期的患者中，同步化疗组的CR率均明显高于序贯化疗组(P<0.05)。分析其原因，可能因为低分期的食管癌细胞更易于收到化学药物和放射线的协同杀灭作用，而T1～T2分期患者，可能因为其原发病灶较小，肿瘤缩小程度不易达到CR标准，因此该分期两组间CR率无明显差别。

同步放化疗与序贯放化疗对食管癌患者预后及生存率的影响也不乏研究报道。詹树东等[14]研究发现：同步化疗组1年生存率(75.0%)和3年生存率(55.6%)均明显高于序贯化疗组(52.8%和36.1%，均P<0.05)。然而赵庆文 等[15]比较了接受同步放化疗和序贯放化疗共104例食管癌患者的1、2、3年生存率，却发现差别均无统计学差异(P>0.05)。本研究对所有食管癌患者的平均随访时间为2.74年，结果显示同步化疗组的总生存时间高于序贯化疗组(4.0年vs2.8年，P<0.000 1)；两组间3年生存率(P<0.000 1)有差异，说明放疗联合同步化疗有益于提高远期生存率。Liu et al[16]纳入了多项国外研究进行Meta分析，同样也发现相对于不可手术患者的其他治疗模式，同步放化疗更有益于延长食管癌患者的生存期。

该研究还纳入了肿瘤分期、病灶位置、是否食管全周受累、是否为溃疡型等因素进行Logistics回归分析及Cox回归分析，结果显示，TNM分期<Ⅳ期(OR=2.79)、中段食管癌患者(OR=3.50)在接受同步放化疗后CR率更高，尤其当TNM分期<Ⅳ期且为中段食管癌患者(OR=11.85)接受同步放化疗后的CR率约为接受序贯放化疗的12倍。同样，TNM分期<Ⅳ期、中段食管癌、非食管全周受累、非溃疡型的食管癌患者接受同步放化疗后拥有更好的远期生存率，尤其当TNM分期<Ⅳ期且为中段食管癌(HR=0.218)、TNM分期<Ⅳ期且为非食管全周受累(HR=0.197)、TNM分期<Ⅳ期且为非溃疡型(HR=0.266)的食管癌接受同步放化疗后，其死亡的风险分别降低78.2%、80.3%、73.4%。本研究结果的可能原因是此类患者肿瘤分期较早，病变累及范围较少，所以治疗有效率更高，生存期更长；此外，TNM分期<Ⅳ期、非食管全周受累、非溃疡型患者相较于其他患者可能拥有更好的营养和健康状态，更易于耐受同步放化疗的协同抗肿瘤作用和毒副反应。国内外类似研究报道较少，有研究[17]显示，对于Ⅲ期食管癌患者，同步放化疗相较于序贯放化疗疗效更好(83.3%vs60.0%，P<0.05)，生存率更高(76.7%vs43.3%,P<0.01)，具体同步放化疗机制还有待进一步研究。