柴牡醒脑汤联合西医治疗脑卒中后脑组织损伤和认知功能障碍的Meta分析和试验序贯分析Δ

王海坤，吴 娜，李存明，林紫薇

(1.安徽理工大学附属亳州医院/亳州市人民医院药学部，安徽 亳州236800； 2.安徽理工大学附属亳州医院/亳州市人民医院中医科，安徽 亳州 236800； 3.安徽理工大学附属亳州医院/亳州市人民医院全科医学科，安徽 亳州 236800)

2019年全球疾病负担(GDB)统计结果显示，脑卒中是世界范围内死亡和长期致残的主要病因之一[1]。随着近年来机械取栓技术的发展[2]和药师开始参与溶栓[3]，脑卒中患者的预后逐步好转，但脑卒中引起的神经功能损伤、脑组织缺血、语言肢体功能障碍和癫痫等后遗症成为影响患者身心健康和生活质量的重要因素[4]。据统计，约64%的脑卒中患者伴有不同程度的脑组织损伤和认知功能障碍，且发病率逐年升高[5]。临床上，西医对该类患者无特效的治疗方法，主要采取改善微循环等药物治疗配合康复训练[6]。虽对患者的症状有一定的缓解作用，但总体疗效仍不理想。以中医药理论为指导的中药方剂对脑卒中的治疗有独特的优势[7-8]。柴牡醒脑汤是治疗脑卒中后脑组织损伤和认知功能障碍的经验处方，在临床治疗中取得了良好的疗效，目前已有多篇相关研究发表，但尚缺乏临床有效性的循证依据。因此，本研究搜集柴牡醒脑汤联合西医治疗脑卒中后脑组织损伤和认知功能障碍的相关文献进行Meta分析，以期为临床合理使用该方剂提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验(RCT)，限中英文文献。

1.1.2 研究对象：诊断为脑卒中后脑组织损伤或认知功能障碍的患者，其年龄、种族和病程等不限。

1.1.3 干预措施：研究组在对照组基础上联合应用(自拟)柴牡醒脑汤(加减)；对照组采用神经内科常规治疗/康复训练/其他西药等西医治疗方法。

1.1.4 结局指标：包括治疗总有效率、认知功能评分[神经行为认知状况测试(NCSE)评分]、血液流变学指标(全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度)水平和血管增生相关指标[血清血管内皮生长因子(VEGF)及血管生成素-1(Ang-1)]水平。

1.1.5 排除标准：数据错误、不全或无法提取的文献；数据重复发表的文献；综述、个案报道、基因和基础药理学研究等；对照组中包含其他中医药疗法。

1.2 文献检索策略

计算机检索the Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库和维普数据库(VIP)，搜集柴牡醒脑汤治疗脑卒中后脑组织损伤或认知功能障碍的RCT，检索时限为建库至2021年2月。检索基于主题词结合自由词的方式进行。中文检索词包括“柴牡醒脑汤”“脑卒中”“中风”“卒中”“脑血管意外”“脑组织损伤”“认知功能障碍”和“痴呆”等；英文检索词包括“Chaimu Xingnao decoction”“storke”“apoplexy”“CVA”“brain tissue damage”“cognition impairment”“cognitive disorder”和“dementia”等。以PubMed为例，具体检索策略：①(storke) or (apoplexy) or (CVA)；②(brain tissue damage) or (cognition impairment) or (cognitive disorder) or (dementia)；③Chaimu Xingnao decoction；④为①AND②AND③。

1.3 文献筛选和资料提取

由2名研究员独立筛选文献并提取资料，然后交叉核对，若有分歧，请第3名研究员协助判断。筛选时，先阅读标题和摘要，对明显不相关的研究予以排除，对剩余研究阅读全文，以确定是否纳入。资料提取包括：基本信息；基线特征；干预措施；偏倚风险评价要素；结局指标及测量结果。

1.4 偏倚风险评价

使用Cochrane手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具评价纳入RCT的偏倚风险。由2名研究员独立评价，然后交叉核对，若有分歧，请第3名研究员协助判断。

1.5 统计学方法

使用RevMan 5.4软件进行统计分析。计数资料以相对危险度(RR)表示，同时标出95%CI。各研究间的异质性使用χ2检验，若各研究间无统计学异质性(P≥0.1，I2≤50%)，Meta分析模型采用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。对于明显的异质性，运用敏感性分析进行处理。通过绘制倒漏斗图评价发表偏倚，使用TSA v0.9软件对治疗总有效率进行试验序贯分析(trial sequential analysis，TSA)。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初步检出相关文献40篇，其中PubMed 6篇，CNKI 11篇，CBM 6篇，万方数据库10篇，VIP 7篇；逐步筛选后，最终纳入9篇RCT文献，见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的9篇文献[9-17]发表时间为2014—2021年，均为中文文献；共涉及777例患者，其中研究组患者389例，对照组患者388例，见表1。

2.3 偏倚风险评价

6项研究[9,12,14-17]采用随机数字表法分组，判为“低风险”，其他研究未报道随机方法，判为“未知风险”；所有研究分配方案是否恰当被隐藏均不清楚，判为“未知风险”；1项研究[10]实施双盲，判为“低风险”，其他研究均未提及盲法，判为“高风险”；所有研究均无患者退出与失访，数据结果完整，判为“低风险”；所有研究均无法从原文中判断是否存在其他偏倚来源，判为“未知风险”，见图2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率：9项研究[9-17]报告了治疗总有效率，各研究间无统计学异质性(P=0.98，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效应模型。结果显示，研究组患者的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.25，95%CI=1.17～1.34，P<0.000 01)，见图3。

图2 纳入研究的偏倚风险评价图

2.4.2 认知功能评分：4项研究[9,14-16]报告了治疗前后NCSE评分，各研究间无统计学异质性(P=0.56，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效应模型。结果显示，与对照组相比，研究组患者的NCSE评分显著提高，差异有统计学意义(RR=6.36，95%CI=5.08～7.63，P<0.000 01)，见图4。

2.4.3 血液流变学指标：(1)全血高切黏度。5项研究[10-13,16]报告了治疗前后全血高切黏度，各研究间有统计学异质性(P=0.006，I2=72%)，Meta分析模型采用随机效应模型。采用逐篇文献排除法进行敏感性分析，发现异质性可能来源于文献[11]，考虑与该研究强调静脉血于清晨采集有关，排除该文献后，异质性降低(I2=0%)，且对结果影响不大。Meta分析结果显示，与对照组相比，研究组患者的全血高切黏度显著降低，差异有统计学意义(RR=-0.53，95%CI=-0.58～-0.49，P<0.000 01)，见图5。(2)全血低切黏度。5项研究[10-13,16]报告了治疗前后全血低切黏度，各研究间有统计学异质性(P<0.000 01，I2=90%)，采用逐篇文献排除法进行敏感性分析，未找到异质性来源，Meta分析模型采用随机效应模型。结果显示，与对照组相比，研究组患者的全血低切黏度显著降低，差异有统计学意义(RR=-2.03，95%CI=-2.56～-1.50，P<0.000 01)，见图6。(3)血浆黏度：5项研究[10-13,16]报告了治疗前后血浆黏度，各研究间有统计学异质性(P=0.000 3，I2=81%)，Meta分析模型采用随机效应模型。采用逐篇文献排除法进行敏感性分析，发现异质性可能来源于文献[10]，该研究的疗程为30 d，而其他研究的疗程为12周或3个月，排除该文

A.未排除异质性较大研究；B.排除文献[11]A.studies with high heterogeneity were not excluded; B.excluded literature [11]

图3 总有效率的Meta分析森林图

图4 NCSE评分的Meta分析森林图

献后，异质性降低(I2=0%)，且对结果影响不大。Meta分析结果显示，与对照组相比，研究组患者的血浆黏度显著降低，差异有统计学意义(RR=-0.21，95%CI=-0.24～-0.18，P<0.000 01)，见图7。

A.未排除异质性较大研究；B.排除文献[10]A.studies with high heterogeneity were not excluded; B.excluded literature [10]

2.4.4 血管增生相关指标：(1)VEGF。4项研究[11-13,15]报告了治疗前后血清VEGF水平，各研究间无统计学异质性(P=0.85，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效应模型。结果显示，与对照组相比，研究组患者的血清VEGF水平显著提高，差异有统计学意义(RR=57.50，95%CI=51.33～63.66，P<0.000 01)，见图8。(2)Ang-1。4项研究[11-13,15]报告了治疗前后血清Ang-1水平，各研究间无统计学异质性(P=0.72，I2=0%)，Meta分析模型采用固定效应模型。结果显示，与对照组相比，研究组患者的血清Ang-1水平显著提高，差异有统计学意义(RR=6.58，95%CI=6.00～7.16，P<0.000 01)，见图9。

2.5 发表偏倚

选取纳入文献最多的总有效率为指标绘制倒漏斗图，结果显示，倒漏斗图对称性欠佳，说明本研究存在一定的发表偏倚，见图10。

2.6 TSA

设Ⅰ类错误率α=0.05，Ⅱ类错误率β=0.1，期望信息值(RIS)选为样本量，依据Meta分析结果设置RR减少率=24.76%，对照组阳性结果发生率=72.94%，对报告了总有效率的9项研究进行TSA。结果显示，纳入第2项研究后，Z-curve(累计Z值)越过了传统界值；纳入第3项研究后，Z-curve越过了TSA界值，且样本量达到RIS(191例)，表明在RR=1.25的效应下，柴牡醒脑汤联合西医治疗提高总有效率的证据确切，见图11。

图6 全血低切黏度的Meta分析森林图

图8 VEGF水平的Meta分析森林图

图9 Ang-1水平的Meta分析森林图

图10 总有效率的倒漏斗图

图11 总有效率的TSA图

3 讨论

中医学理论认为，脑卒中后脑组织损伤和认知功能障碍属于“痴证”“郁症”和“善忘”等范畴。《临证指南医案》指出，“中风初期神呆”，并有可能“遗尿”。《杂病源流犀烛·中风篇》记载，“中风后善忘”，也说明了该病的归属。该病发病部位在脑，病本在肾，发病基础为髓海失充、肾精亏虚，发病关键为闭阻清窍、痰浊血瘀。现代病理学认为，脑卒中患者脑血管有硬化和堵塞现象，脑组织血液灌流量下降，脑循环供氧不足，代谢率降低，导致脑组织损伤和神经退行性病变，引起认知功能障碍[18-19]。目前，该病常规的西医治疗手段虽可最大限度地保护脑神经，改善患者症状，但总体康复效果欠佳。

柴牡醒脑汤是在中风病专方柴牡三角汤[主要配方：北柴胡、牡蛎(生)、山羊角、水牛角和鹿角(生)]的基础上，增加了郁李仁、瓜蒌仁和石菖蒲3味中药发展而来。该方剂以柴胡、牡蛎为主，其中柴胡疏肝解郁，牡蛎安神定志，二者合用可使血道和水道畅通，疏导降泻[20]；水牛角凉血，山羊角平肝，鹿角温阳，郁李仁泻下，瓜蒌仁利水，石菖蒲开窍；上述药物合用，共奏宣畅气机、活血化瘀、醒神开窍之效。研究结果表明，柴牡醒脑汤具有改善脑组织血液供给、调节神经细胞因子和减轻颅脑损伤的药理作用，其中，柴胡可降低血脂，保护脑血管，调节中枢神经系统，减轻神经损伤；牡蛎可改善血液流变学，调节血管通透性；鹿角等能延长凝血酶原时间，具有抗凝作用；石菖蒲等能扩张血管，促进脑部血流循环[12,17]。该方剂结合西医治疗，可使脑卒中患者的认知功能和脑组织损伤的各项指标明显恢复。

本次Meta分析结果显示，在常规西医治疗(神经内科治疗/康复训练/其他西药)的基础上联合应用柴牡醒脑汤，可提高脑卒中后脑组织损伤和认知功能障碍的治疗总有效率，增强患者认知功能，降低血液流变学指标(全血高切黏度、全血低切黏度和血浆黏度)水平，促进血管增生(提高VEGF、Ang-1水平)。因此，柴牡醒脑汤在脑卒中后脑组织损伤和认知功能障碍的治疗中具有积极的作用。

本研究仍有一定的局限性：(1)纳入的9篇RCT文献质量一般，虽然多数研究描述了随机方法，但不清楚分配方案是否恰当被隐藏，且仅1篇文献提及盲法，可能导致选择性偏倚；(2)本研究中部分结局指标(如总有效率、NCSE评分等)为主观观测指标，可能存在实施和测量偏倚；(3)纳入的文献数量偏少，且均来自我国，存在一定的地域局限性，可能导致发表偏倚；(4)部分研究纳入的病例数太少，可能降低研究结果的可信度。

综上所述，柴牡醒脑汤联合西医治疗脑卒中后脑组织损伤和认知功能障碍的临床有效性较好，从而为脑卒中后脑组织损伤和认知功能障碍的临床治疗提供了可靠的方案和思路。受纳入研究的质量和方法学的局限，上述结论的有效性尚需更多大样本、多中心、方案设计良好的高质量RCT进一步明确。