常规治疗联合白芍总苷胶囊治疗口腔扁平苔藓的快速卫生技术评估Δ

沈晓云，王 倩，金建秋，陆支越，张碧华

(1.无锡口腔医院牙周黏膜科，江苏 无锡 214001； 2.北京医院口腔科，北京 100730； 3.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730)

口腔扁平苔藓(oral lichen planus，OLP)为临床常见的慢性口腔黏膜炎症性疾病，在皮肤和口腔黏膜可单独或同时发病，属于一种细胞免疫介导的皮肤黏膜炎症性疾病，据统计其发病率为0.5%～2.0%[1]。目前，该病的病因及发病机制尚不完全清楚，经研究发现免疫系统在该病的发展中起着主要作用。由于OLP长期伴随的糜烂症状具有一定的潜在恶变风险，因此，世界卫生组织已将该病列为潜在的口腔恶性病变之一。黏膜损伤症状较严重的患者需采用全身和局部联合用药，其中全身用药的主要治疗手段为调节机体免疫功能[2]。白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，是一味常用的中药，其味苦、酸，性微寒，主要功效为止汗敛阴、调经养血、平抑肝阳和止痛柔肝[3]。白芍总苷胶囊为免疫调节药，其主要成分为白芍总苷，在临床上常用于干燥综合征、类风湿关节炎和强直性脊柱炎等疾病的治疗[4-21]。近年来，该药在口腔疾病的治疗中显示出良好的疗效，如OLP、复发性口腔溃疡和盘状红斑狼疮等。目前尚缺乏有效治疗OLP的药物和方法，临床常用的治疗药物主要包括免疫抑制剂和增强剂、激素类药物、抗氧化剂等，多采取全身或局部给药，长期使用症状改善不明显，且存在较强的不良反应[22]。鉴于白芍总苷胶囊具有一定的免疫调节作用，同时在OLP治疗中具有确切的临床疗效及存在进一步拓展循证证据的需求。因此，本研究采用快速卫生技术评估(health technology assessment，HTA)方法，对白芍总苷胶囊治疗OLP的有效性、安全性和经济性进行评估，为口腔黏膜专科医师提供治疗该病的新方法及相关的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：关于白芍总苷胶囊的Meta分析/系统评价、HTA报告和药物经济学研究。

1.1.2 研究对象：OLP患者；未设定严重程度等级。

1.1.3 干预措施：对照组采用临床常规治疗方法；观察组单用或者在常规治疗的基础上联合应用白芍总苷胶囊；不限疗程和剂量。

1.1.4 排除标准：非针对OLP进行临床研究的文献；药理实验、质量控制研究；无法获取全文的文献；会议文献；重复研究或重复发表的文献。

1.2 文献检索策略

通过网络检索万方数据库、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、Embase、the Cochrane Library和PubMed等数据库，国际卫生技术评估网络(INAHTA，http://www.inahta.org)、卫生技术评估国际(HTAi，http://www.htai.org)、英国国家卓远研究所(NICE，http://www.nice.org.uk)、美国卫生保健与质量研究局(AHRQ，http://www.ahrq.gov)、拿大药物卫生技术局(CADTH，http://www.cadth.ca)、国际技术评估协会(ISTAHC，http://www.istahc.org)以及澳大利亚健康和福利研究院(AIHW，http://www.aihw.gov.au)等网站，以“白芍总苷胶囊”“帕夫林”“Total glucosides of paeony”和“Pafulin”等作为关键词，进行全文检索及主题检索，检索时限为建库至2021年11月30日。同时，为保证查全率，辅以文献追溯的方法，尽可能详尽地检索与本研究相关的全部文献。

1.3 文献质量评价与证据提取分析

将检索得到的文献导入Endnote X8软件进行自动去重，再通过比对进行人工去重。由2名研究者使用预先设计的表格独立进行文献筛选、资料提取及交叉比对。如果出现分歧，则与第3名研究者协商后进行判定。采用“A measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR2)量表评估纳入研究的Meta分析/系统评价的方法学质量，以衡量相关文献，避免或减少偏倚的程度。采用定性描述的方法，对纳入研究的数据资料进行合成分析并形成相应的结论。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据上述检索方法，初步检索得到127篇文献，进行剔重、初筛后再阅读摘要、全文，进行2次筛选，最终纳入3篇文献，均为Meta分析/系统评价，HTA研究和药物经济学评价未纳入，见图1。

图1 文献检索和筛选流程

2.2 纳入文献的基本特征分析

纳入的3篇文献[4-6]均为治疗OLP的Meta分析/系统评价，临床有效性指标涉及总有效率、各时间点有效率比较、对患者疼痛程度的影响和复发率等；安全性指标主要为不良反应/不良事件；个别研究还列出了临床评价指标，如体格检查和实验室检查结果、血常规和血生化指标等，见表1。AMSTAR2量表评分结果显示，大多数文献质量较好，但也存在一些问题，如研究数据的选择重复性差、未说明具体的分配隐藏方案、未对研究结果的异质性进行讨论和分析、缺乏检索策略的详细描述、合成纳入研究结果的方法不完备和存在发表偏倚等。

表1 纳入文献的基本特征和质量评价

2.3 白芍总苷胶囊治疗OLP的总体临床使用情况

3篇Meta分析/系统评价对白芍总苷胶囊在OLP治疗中的应用情况进行了分析，结果显示，在常规治疗的基础上联合使用白芍总苷胶囊可有效提高OLP治疗的有效率，降低复发率，与单纯使用常规治疗比较，差异均有统计学意义(P<0.01)；且对患者疼痛症状的缓解效果明显，不良反应轻微，具有较确切的临床疗效。

2.4 白芍总苷胶囊治疗OLP的情况分析疗效评价指标及不良反应

2.4.1 总有效率：3项研究[4-6]结果显示，在常规治疗的基础上联合使用白芍总苷胶囊治疗OLP，可显著提高总有效率，与单纯使用常规治疗比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.2 各时间点有效率比较：OLP为慢性口腔黏膜炎症性疾病，治疗往往需要较长时间。2项研究[4,6]结果表明，随着治疗时间的延长，治疗有效率提高。其中1项研究[4]结果显示，联合治疗3个月的有效率显著优于治疗1个月，差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗6个月与3个月有效率的差异无统计学意义(P>0.05)。另1项研究[6]于治疗后6个月或分别于1、3、6、12个月复查并评价疗效，结果均显示，联合应用白芍总苷胶囊的疗效优于单纯常规治疗，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.3 疼痛程度：疼痛是OLP患者的主要临床症状。3项研究[4-6]结果显示，在常规治疗的基础上联合使用白芍总苷胶囊治疗OLP，患者的疼痛程度明显缓解，优于单纯常规治疗，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.4 充血糜烂改善程度：口腔黏膜充血糜烂的改善程度也常作为OLP的临床疗效标准，可根据充血症状的改变程度及糜烂病灶面积缩小、消失的程度进行疗效判定。2项研究[5-6]结果显示，在常规治疗的基础上联合使用白芍总苷胶囊治疗OLP，可使口腔黏膜局部充血改善，糜烂病灶显著缩小乃至愈合，其效果优于单纯常规治疗，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.5 白纹消退程度：口腔黏膜病变部位白纹的增减变化情况也是OLP的临床疗效判定标准之一。1项研究[5]结果显示，在常规治疗基础上联合使用白芍总苷胶囊治疗OLP，可使白纹显著减少或消退，优于单纯常规治疗，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.6 外周血T淋巴细胞亚群改变情况：1项研究[6]评价了白芍总苷胶囊治疗前后外周血T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8及CD4/CD8水平，结果显示，联合应用白芍总苷胶囊治疗后上述指标得到显著改善，与单纯使用常规治疗比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4.7 复发率：2项研究[4,6]结果显示，在常规治疗的基础上联合使用白芍总苷胶囊治疗OLP，其复发率显著低于单纯常规治疗，差异有统计学意义(P<0.000 1)。

2.4.8 联合使用白芍总苷胶囊治疗OLP的安全性：3项研究[4-6]结果显示，在常规治疗的基础上联合使用白芍总苷胶囊治疗OLP，安全性较好，不良反应主要表现为腹泻、恶心、纳差和食欲减退等胃肠道反应，且症状较轻，采用餐后服药、服用维生素B和复方甘草片等方法对症处置后上述不良反应大多可消除，未出现肝肾功能损伤及血常规异常等严重不良反应。白芍总苷胶囊的药品说明书中提到的不良反应为偶有软便，不需处理，可以自行消失。查阅相关文献也发现白芍总苷的不良反应较少，主要表现为大便的性状改变、偏稀软，大便次数增多和轻微腹痛等，偶见皮肤出血性皮疹和苔藓样药疹[23-24]。

3 讨论

OLP作为一种多因素共同影响作用的口腔潜在恶性疾患，临床采用的治疗方法较多，包括心理治疗、局部治疗、全身治疗、中医中药治疗和物理治疗，局部和全身治疗药物包括糖皮质激素、免疫抑制药和维甲酸类药物等，对于有多种全身系统疾病的患者，均不能长期使用，因此效果往往并不理想。

白芍总苷的药理作用广，主要有调节免疫、抗炎、抗抑郁、护肝、护肾和影响细胞增殖等作用。动物研究结果发现，白芍总苷可对抗四氯化碳和D-半乳糖胺所致小鼠肝损伤，还具有镇痛、抗病毒、清除自由基和调节睡眠等多种作用。白芍总苷广泛的药理作用使其近年来在风湿免疫疾病、皮肤黏膜疾病等治疗中的应用越来越广泛，并取得了良好的效果，该药是一种具有多途径抗炎、调节免疫、调节代谢和抗氧化等作用的药物，且临床上发现其不良反应小。白芍总苷在临床被用于免疫科、皮肤科、口腔科和儿科等多种免疫相关疾病的治疗，适用人群广，与其他药物无明显相互作用，且能长期服用[25]。

为了对白芍总苷胶囊治疗OLP的临床有效性、经济性和安全性进行评估，本研究采用了快速HTA方法，检索白芍总苷胶囊治疗OLP的文献并进行归纳、汇总和分析。其中，安全性和有效性证据均来自3项Meta分析/系统评价，未检索到相关HTA报告和药物经济学研究资料。汇总分析结果显示，在常规治疗的基础上联合应用白芍总苷胶囊治疗OLP的临床疗效普遍优于单纯常规治疗；同时，白芍总苷胶囊具有适用人群广、不良反应少的优势。虽然纳入分析的研究结论一致性较好，但也存在循证依据不足、证据质量参差不齐等问题，尤其是缺乏大样本、多中心的临床随机对照研究和经济学研究。因此，未来有待于进一步开展相关研究，包括补充相应的药物经济学评价资料，以期更好地为白芍总苷胶囊在OLP临床治疗中的应用提供科学的循证依据，并为相关卫生政策制定者提供更为全面的决策依据。