含小剂量硼替佐米的三药联合方案治疗老年多发性骨髓瘤的临床研究Δ

陈园园，李英华，王东梅，孟 真，刘 珊，郭素青

(哈励逊国际和平医院血液科，河北 衡水 053000)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为多发生于老年人的恶性血液肿瘤，因为恶性增生的骨髓瘤细胞在骨髓中生成许多异常的单克隆免疫球蛋白，引起贫血、多发骨疼痛和肾功能异常等[1]。随着免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂的问世，MM的疗效取得了跨越式的发展和提高[2]。第1代蛋白酶体抑制剂硼替佐米具有显著的抗骨髓瘤活性，能促使骨髓瘤细胞凋亡，大大改善了MM患者的治疗效果和生存期[3]。沙利度胺为临床常用的第1代免疫调节剂，在免疫功能调控、造血因子形成等方面都能发挥重要的生理功能[4]。硼替佐米、沙利度胺联合地塞米松作为MM的一线治疗方法，解决了许多骨髓瘤患者骨痛、贫血等症状，但是部分老年患者在应用标准剂量硼替佐米的过程中出现了严重影响生活质量的不良反应[5]。本研究旨在探讨含较小剂量硼替佐米的三药联合方案治疗老年骨髓瘤的临床疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

医院医学伦理委员会已通过本研究方案(伦理号为2016-1-022<市>)。选取2016年9月至2019年12月于我院就诊的老年(年龄≥60岁)MM患者100例，均已完善骨髓细胞形态学、免疫分型、骨髓活检、染色体及荧光原位杂交等检查，均符合2016年世界卫生组织关于MM的诊断标准[6]。纳入标准：年龄≥60岁；既往无严重的心、肺、肝、肾等脏器基础病；均签知情同意书。排除标准：合并其他血液系统恶性肿瘤者；合并自身免疫性疾病者；合并精神心理疾病者；不服从安排者。采用随机信封法将患者分为对照组(51例)和观察组(49例)，两组患者的一般资料相似，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均给予硼替佐米(规格：1 mg)、沙利度胺(规格：25 mg；剂量100 mg/d，第l—28日，口服)和地塞米松(规格：25 mg；剂量20 mg/d，第1—2、4—5、8—9和11—12日，静脉输注给药)进行诱导缓解治疗。对照组患者给予硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8和11日，皮下注射给药；观察组患者给予硼替佐米0.7 mg/m2，第1、4、8和11日，皮下注射给药。1个疗程为28 d，治疗3个疗程后评价疗效，后进行巩固和维持治疗。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前、治疗3个疗程后血常规、免疫功能、临床疗效、胸苷激酶1(TK1)及乳酸脱氢酶(LDH)水平、不良反应发生情况和远期生存指标的差异。(1)免疫功能：应用流式细胞仪行特异性抗体标记测定患者治疗前后的CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤(NK)细胞和调节性T细胞(Treg)水平。(2)血象：于治疗前后比较两组患者血红蛋白、骨髓瘤细胞水平变化。(3)TK1、LDH：应用800TS型全自动酶标仪，采用酶联免疫吸附法测定患者治疗前后TK1、LDH水平变化。(4)不良反应：治疗期间记录两组患者感染、胃肠道反应、周围神经病、带状疱疹和骨髓抑制等不良反应的发生情况。不良反应分类分级参考查尔森合并症指数评分系统[7]。(5)生存情况：随访时间6～45个月，记录两组患者的总生存期(OS)。OS指从诊断日起至任何原因的死亡或者最后随访日的时间。

1.4 疗效评定标准

采用2016年国际骨髓瘤工作组标准评价疗效[8]，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)。CR：血清和尿的免疫固定电泳(IFE)均为阴性；PR：血清M蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白减少≥90%或降至<200 mg/24 h；SD：不符合CR、PR及PD等标准；PD：至少应符合以下1项，(1)血清M蛋白升高≥25%(升高绝对值须≥5 g/L)，若基线血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白增加≥10 g/L即可；(2)尿M蛋白升高≥25%(升高绝对值须≥200 mg/24 h)；(3)若血清和尿M蛋白无法检出，则要求血清受累与非受累血清游离轻链之间的差值增加≥25%(增加绝对值须>100 mg/L)；(4)骨髓浆细胞比例升高≥25%(增加绝对值≥10%)；(5)原有骨病变或软组织浆细胞瘤增大≥25%，或出现新溶骨性病变或软组织浆细胞瘤；(6)出现与浆细胞异常增殖相关的高钙血症(校正后血钙>2.8 mmol/L或11.5 mg/dL)。总有效率=(CR病例数+PR病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者免疫功能比较

治疗前，两组患者细胞免疫指标水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清CD4+T细胞、NK细胞水平较治疗前明显升高，CD8+T细胞、Treg细胞水平较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者上述细胞免疫指标水平与对照组相比，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后细胞免疫功能指标水平比较

2.2 两组患者血红蛋白、骨髓瘤细胞、TK1及LDH水平变化比较

治疗前，两组患者的血红蛋白、骨髓瘤细胞、TK1及LDH水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗后血红蛋白均较治疗前明显升高，差异有统计学意义(P<0.05)，对照组与观察组相比差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的骨髓瘤细胞水平、TK1和LDH较本组治疗前明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，但组间比较的差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血红蛋白、骨髓瘤细胞、TK1及LDH水平变化比较

2.3 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者的总有效率为46.94%(23/49)，对照组为60.78%(31/51)，两组的差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者的CR率为24.49%(12/49)，对照组为35.29%(18/51)，两组的差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

治疗过程中，两组患者每疗程化疗后均发生了不同程度的感染、胃肠道反应、骨髓抑制及带状疱疹等不良反应。两组患者骨髓抑制率、感染率的差异无统计学意义(P>0.05)；而观察组患者胃肠道反应、疱疹和周围神经病的发生率较对照组降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

2.5 两组患者的生存分析

观察组患者中位OS为18个月；对照组患者中位OS为19个月，两组患者OS的差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

图1 两组患者OS生存曲线比较

3 讨论

MM的特点是骨髓异常增殖的浆细胞产生大量单克隆免疫球蛋白或轻链，蛋白酶体抑制剂+免疫调节剂+地塞米松为其最主要的治疗方案，能明显改善患者的贫血、骨痛等一系列症状，改善免疫状态，延长生存期[9-10]。但对于老年患者，因机体机能衰退且免疫功能低下，化疗药的毒性对其影响更明显[11]。国内外研究结果发现，减量硼替佐米(1.0 mg/m2或0.8～1.1 mg/m2)用于MM均取得了不错的总反应率[12-13]。但对于老年人应用更低剂量硼替佐米的三药联合方案的疗效尚不清楚。本研究探讨小剂量硼替佐米+沙利度胺+地塞米松的三药联合方案治疗老年MM患者的疗效，旨在为患者提供一种经济、有效且可行的治疗方案，延迟病情进展，改善生活质量，进而延长生存期。

本研究结果表明，在3个疗程的硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松治疗后，两组患者的骨髓瘤细胞水平较治疗前明显降低，患者的血红蛋白均较基础值明显升高，但观察组与对照组比较差异无统计学意义。分析认为，硼替佐米可有效降低核因子κB 活性，抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡[14]。而减低剂量的硼替佐米方案对老年患者同样受益。对照组(标准剂量硼替佐米)的三药联合方案的CR率、总有效率高于观察组(减低剂量硼替佐米)，可能与病例数少或是剂量强度有关，但差异并无统计学意义(P>0.05)，与文献报道相似[15-16]。表明小剂量硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案与标准剂量硼替佐米+沙利度胺+地塞米松方案对于老年MM患者均具有显著的临床疗效。更为关键的是，在没有影响总有效率的基础上，小剂量硼替佐米方案更能显著降低MM患者胃肠道反应、带状疱疹及周围神经病反应的发生率，证实小剂量硼替佐米方案的安全性更高[17]。含小剂量硼替佐米的三联化疗方案尤其适合我国的老年MM患者。

TK1与有丝分裂有关，并参与嘧啶补救途径，且为关键酶之一，作为提示细胞增殖的敏感标志物，TK1可初步判断肿瘤增殖速度[18]。MM患者血清TKl水平越高，肿瘤负荷越高，增殖速度越快，而化疗后血清TK1水平明显降低。本研究中，治疗后，观察组与对照组患者血清TK1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示小剂量硼替佐米方案同样能显著降低肿瘤负荷，与文献报道相似[19]。有研究结果表明，老年MM的发生与Treg细胞失衡等免疫功能状态异常相关[20]。T淋巴细胞异常会降低机体的抗肿瘤效果，因此，评价T淋巴细胞的功能可预测机体对治疗药物的反应。本研究结果显示，治疗前MM患者CD4+、NK细胞水平降低，CD8+、Treg细胞水平升高；治疗后CD4+、NK细胞水平较前升高，CD8+、Treg细胞水平较前降低，提示MM患者的免疫功能受到了抑制；且观察组与对照组的差异无统计学意义(P>0.05)，Leone等[21]的研究结果与本研究相近，提示硼替佐米、沙利度胺和地塞米松联合应用有效调节了T淋巴细胞水平，在改善机体免疫状态中均起了很重要作用。另外，Tacchetti等[22]的研究结果显示，沙利度胺和地塞米松与硼替佐米联合时明显改善了MM患者的总生存期。同时本研究探索了低剂量硼替佐米在老年MM中的应用，发现观察组患者OS与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，进一步证实了小剂量硼替佐米联合沙利度胺和地塞米松对老年MM患者具有低毒高效的作用。

综上所述，小剂量硼替佐米联合沙利度胺及地塞米松的三药方案治疗老年MM患者，不良反应少，并可有效改善患者的免疫状态，有效提高老年患者的生活质量及临床疗效，进而延长生存期。