血管生成素样蛋白2、抵抗素及脂联素与2 型糖尿病患者颈动脉斑块形成的关系研究

2022-08-02包必南潘小良陈锂

心电与循环 2022年4期

包必南潘小良陈锂

糖尿病大血管病变发病率高，是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitusl，T2DM）的严重并发症，患者预后较差[1]。T2DM 的大血管并发症包括动脉粥样硬化和斑块形成。动脉粥样硬化的早期发现和干预对T2DM 的综合管理意义重大[2-3]。动脉粥样硬化容易累及颈动脉血管，因其位置浅表，通过了解颈动脉粥样硬化的性质和程度可对动脉粥样硬化的发展程度进行评估[4]。有研究称某些细胞因子介导的炎症反应共同参与了T2DM 和颈动脉斑块的发生、发展[5]。血管生成素样蛋白2（angiogenin-like protein 2，Angptl2）是一种炎性介质，大部分在内脏脂肪组织中分泌。其与T2DM 及其他各种疾病的关系亦受到关注[6-7]。作为一种脂肪组织分泌的激素，抵抗素与胰岛素的敏感性、异常脂质代谢、动脉粥样硬化相关联[8]。脂联素通过各种途径抑制胰岛素抵抗及动脉粥样硬化，从而保护心血管[9]。本研究探讨血清Angptl2、抵抗素及脂联素变化与T2DM 患者颈动脉斑块形成之间的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象选择2015 年12 月至2018 年9 月在杭州市第一人民医院确诊的T2DM 患者191 例，男107 例，女84 例，年龄52～79（62.6±7.0）岁。其中伴颈动脉斑块为观察组91 例，不伴颈动脉斑块为对照组100 例。观察组男53 例，女38 例，年龄55～79（63.0±5.6）岁。对照组男54 例，女46 例，年龄52～79（62.2±6.2）岁。两组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。纳入标准：（1）T2DM 诊断依据1999 年世界卫生组织糖尿病专业委员会制定的诊断标准；（2）颈动脉斑块通过颈动脉彩色多普勒超声检查判定，即颈动脉内中膜厚度（carotid intima-media thickness，IMT）＞1.2 mm。排除标准：（1）头颈部恶性肿瘤；（2）脑血管病、颅内动脉瘤、颅内介入手术史；（3）免疫功能缺陷、类风湿性疾病；（4）甲状腺功能疾病等；（5）1 型糖尿病。本研究经医院医学伦理委员会审批通过（批准文号：ⅡT-20220616-0098-01）。两组患者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集收集两组患者的体重指数（body mass index，BMI）、收缩压、腰臀比等信息，由同一名医生对身高和体重进行测量记录；统一采用日本欧姆龙HBP-9021 型血压计测量右肱动脉的收缩压，连续测量2 次，中间间隔1 min，计算平均值。

1.2.2 生化指标及Angptl2、抵抗素及脂联素水平检测采用日立7600 自动生化分析仪测定空腹血糖（fasting blood-glucose，FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS）、甘油三酯（friglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平。通过美国Bio-Rad VariantⅡ糖化血红蛋白检测仪测定糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平，使用稳态模型评估方法计算胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，HOMA-IR）：HOMAIR = FPG×FINS/22.5。入院次日早晨，采集患者空腹静脉血5 mL。按照ELISA 试剂盒（美国R＆D 公司）说明书进行操作。采用美国Thermo 公司酶标仪测定每孔的OD 值，按操作说明配置标准品，使用专业软件“CurveExpert1.3”制作标准曲线。再配制待测样品，每孔设3 个平行孔，并测每孔的OD 值，将每孔样本的OD 值代入标准曲线回归方程计算Angptl2、抵抗素及脂联素水平。

1.2.3 颈动脉彩色多普勒超声检查采用深圳迈瑞公司DC-8 彩色多普勒超声仪判定颈动脉狭窄程度，判断标准为：轻度狭窄患者（狭窄率＜49%）、中度狭窄患者（狭窄率49%～＜69%）、重度狭窄患者（狭窄率69%～＜99%）、≥99%为完全闭塞。根据以上标准将观察组患者分为中度狭窄亚组和重度狭窄亚组，测量两亚组Angptl2、抵抗素及脂联素水平。

1.3 统计学处理采用SPSS 19.0 统计软件。计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t 检验；计数资料组间比较采用χ2检验；采用logistic 回归分析导致颈动脉狭窄的影响因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般资料、生化指标比较观察组患者TC、TG 水平均高于对照组，HDL-C 低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组患者其他指标水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 各组患者Angptl2、抵抗素及脂联素水平比较观察组、中度狭窄亚组、重度狭窄亚组患者的Angptl2、抵抗素水平均高于对照组，血清脂联素均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

2.3 T2DM 患者颈动脉斑块形成的影响因素分析将TG、TC、HDL-C、Angptl2、抵抗素及脂联素作为自变量，将患者是否合并颈动脉斑块作为因变量多因素logistic 回归分析显示：TC、TG、Angptl2、抵抗素水平增高，HDL-C 及脂联素降低是T2DM 患者发生颈动脉斑块形成的独立危险因素（均P＜0.05），见表3。

3 讨论

颈动脉粥样硬化及粥样斑块的形成可引起T2DM 大血管病变。颈动脉斑块的形成过程中，脂质代谢起到了重要作用。代谢失调可损伤内皮细胞，使脂质较易沉积于颈动脉壁上[10-12]。TC 和TG 等脂质成分可促进颈动脉血管纤维化，导致深层成分坏死和崩解，最终形成斑块[13]。本研究结果显示，观察组患者的TC、TG 水平均显著高于对照组；而血清HDL-C 低于对照组，证明脂质代谢紊乱与T2DM 患者的动脉斑块形成过程存在关联。logistic 回归分析显示，TC 和TG 水平升高、HDL-C 降低是形成T2DM患者颈动脉斑块的危险因素。因此，规律地检查并控制糖尿病患者的血脂水平，对患者预后有重要作用。

Angptl2 水平稳定对血管生成和组织修复有益，而Angptl2 的过度表达可导致慢性炎症和不可逆的组织重塑，从而引起一系列疾病的产生[15-16]。Angptl2水平升高幅度越大，则形成颈动脉斑块的概率越大。研究发现，Angptl2 对T2DM 微血管病变的发生有一定影响[17]。本研究结果表明，观察组Angptl2 和抵抗素水平高于对照组，血清脂联素水平低于对照组。血清抵抗素水平降低和脂联素水平升高是形成T2DM 患者颈动脉斑块的独立危险因素，且血清抵抗素与脂联素呈负相关。原因可能是血清抵抗素与脂联素参与了糖脂代谢紊乱的过程，分泌的Angptl2使促炎因子的作用增强，为颈动脉斑块的产生营造了炎性环境，使脂质沉积、动脉内皮细胞受损。李新等[18]认为血管内皮细胞可以通过自分泌或旁分泌途径分泌Angptl2，促进血管炎症和巨噬细胞聚集，进而导致颈动脉斑块加速形成。因此，Angptl2 水平的检测可以对T2DM 颈动脉粥样硬化和斑块的预防和治疗起到一定作用。

以往研究发现，血清炎症因子水平与脂联素、抵抗素水平相关，且参与颈动脉斑块的发生、发展，血清炎症因子水平将有望成为评价颈动脉斑块形成的理想生化指标。也有研究发现，高血压伴颈动脉粥样硬化患者的血清Angptl2 水平与发生颈动脉斑块形成及危险性密切相关[19-20]。本研究探究了Angptl2、抵抗素及脂联素变化与T2DM 患者颈动脉斑块形成之间的关系，立足抗炎因子与促炎因子的关系机制，得到了理想的研究结果，证明了Angptl2、抵抗素及脂联素水平与形成T2DM 患者颈动脉斑块之间的关系。但本研究也存在一些不足之处：首先，本研究样本例数相对较少，实验结果可能存在一定程度的偏倚，接下来的研究需要更大样本来支持；其次，本研究纳入的检测指标较少，且对指标间的相关性不明确，指标之间是否存在某种关联也是探究其与疾病进展相关的重要突破口。