盐酸西那卡塞中间体的制备新方法研究

陈明磊, 刘 松, 田福宁, 张 燕*, 王启卫1,*

(1.中国科学院 成都有机化学研究所,四川 成都 610041; 2. 中国科学院大学, 北京 100049; 3. 西华大学 理学院,四川 成都 610039)

盐酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride)(Chart 1),化学名为N-[1-(R)-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺盐酸盐。由美国Amgen公司研发,2004年首次由FDA批准上市,商品名Sensiparr(盖平)。该药物是第二代钙受体调节剂,主要用于治疗原发性和继发性甲状旁腺功能亢进症[1-4]。

Chart 1

文献报道的盐酸西那卡塞的合成方法主要以(3-三氟甲基苯基)丙烯酸A为起始原料,首先经还原后再与氯甲酸乙酯反应生成活性酯C,该活性酯再与(R)-α-1-萘乙胺缩合,后经Pd-C氢化、硼烷还原、成盐制得盐酸西那卡塞7。该方法的不足之处在于:使用了高毒性、高污染的氯甲酸乙酯作为活化剂和酰胺还原过程中,还需使稳定性差且价格昂贵的BH3-THF溶液[5](Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Grubbs系列催化剂催化的烯烃复分解反应是构建碳碳双键的有效方法[6]。我们设计通过烯烃交叉复分解反应构建盐酸西那卡塞关键中间体的步骤,再经简单氢化、脱保护得到盐酸西那卡塞关键中间体。

本文以(R)-1-(1-萘基)乙胺1和3-三氟甲基苯乙烯4为起始原料合成盐酸西那卡塞中间体5。首先对化合物1的胺基Boc进行保护得到化合物2[7],然后再与烯丙基溴进行取代反应得到化合物3[8]。化合物3与4通过Grubbs催化剂(Scheme 2)催化进行交叉复分解反应,得到西那卡塞关键中间体5[9],再经钯碳氢化还原[10],乙酸乙酯饱和氯化氢溶液脱除Boc保护基并成盐[10]得到盐酸西那卡塞化合物7(Scheme 3)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Brucker-300 MHz型核磁共振(DMSO-d6,CDCl3为溶剂,TMS为内标);Agilent 1100LC/MSD型质谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) 化合物2的合成

向500 mL烧瓶中加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(10.0 g, 0.058 mol)、碳酸钾(16.1 g, 0.117 mol)和四氢呋喃(200 mL),然后向反应体系中加入Boc酸酐(20.1 mL, 0.088 mol),25 ℃反应5 h至反应完全。反应液进行抽滤,滤液减压蒸馏,得白色固体15.5 g,产率98%;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.93(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.80(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.70～7.06(m, 4H), 5.53～5.22(m, 1H), 1.42(d,J=6.8 Hz, 3H), 1.36(s, 9H)。

(2) 化合物3的合成

向250 mL烧瓶中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0 g, 0.037 mol)、氢化钠(2.2 g, 0.055 mol, 60%)和100 mLN,N-二甲基甲酰胺,再加入烯丙基溴(4 mL, 0.044 mol),70 ℃反应30 min。直至反应完全后，向反应液中加入100 mL水,甲基叔丁基醚萃取(3×50 mL),无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,得无色透明液体11.0 g,收率96%;1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 8.15(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.96～7.72(m, 2H), 7.64～7.37(m, 4H), 6.23(s, 1H), 5.24(s, 1H), 4.69(s, 1H), 4.65(d,J=4.4 Hz, 1H), 2.58(s, 2H), 1.65(d,J=6.9 Hz, 3H), 1.52(s, 9H)。

(3) 化合物5的合成

向10 mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(15 mg, 0.048 mmol)、 3-三氟甲基苯乙烯(10 mg, 0.058 mmol)、 1 mg C3催化剂和0.5 mL氯仿,70 ℃反应4 h。减压蒸馏,柱层析纯化,得无色透明液体20 mg,收率93%;1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 8.15(s, 1H), 7.7(5m, 2H), 7.59～7.40(m, 4H), 7.35(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.25(d,J=7.0 Hz, 1H), 6.96(d,J=10.5 Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 5.73(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.38(s, 1H), 3.61(d,J=53.7 Hz, 2H), 1.69(d,J=6.9 Hz, 3H), 1.66～1.35(s, 9H);13C NMR(75 MHz, Chloroform-d)δ: 155.09, 137.63, 136.44, 133.69, 132.44, 130.73, 130.30, 128.99, 128.88, 128.80, 128.66, 128.53, 126.41, 125.77, 124.82, 124.35, 123.47, 123.41, 122.57, 122.52, 122.25, 79.98, 77.42, 77.00, 76.58, 49.57, 44.16, 28.54, 17.32. HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C27H28F3NO2Na {[M+Na]+} 478.1970, found 478.1958。

(4) 化合物6的合成

向10 mL反应管中加入(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(120 mg, 0.263 mmol)、 Pd-C(25 mg, 0.023 mmol)和1.0 mL甲醇,25 ℃、 0.1 MPa H2下反应1 h。反应完成,过滤,减压蒸馏,得无色透明液体115.7 mg,收率96%;1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 8.15(s, 1H), 7.93～7.85(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.51(m,J=6.5, 4.0, 1.6 Hz, 2H), 7.40(m,J=7.2 Hz, 3H), 7.26(s, 1H), 6.84(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.20(m, 1H), 2.98(t, 2H), 2.75(m, 2H), 2.13(m,J=7.7 Hz, 2H), 1.68～1.54(m, 3H), 1.49(s, 9H)。

(5) 化合物7的合成

向10 mL反应管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(116 mg, 0.255 mmol)和6.0 mL饱和氯化氢乙酸乙酯溶液，25 ℃反应15 min。反应后经减压蒸馏得白色固体,再使用甲醇水结晶得86 mg,收率86%,纯度98.1%,ee>99%晶体;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.02(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.24(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.14～7.76(m, 3H), 7.60(m,J=5.5 Hz, 3H), 7.55～7.39(m, 4H), 5.30(s, 1H), 2.95(s, 1H), 2.80～2.63(m, 3H), 2.01(m, 2H), 1.68(d,J=6.4 Hz, 3H)。

2 结果与讨论

2.1 中间体5的制备

在制备关键中间体5时,我们采用Grubbs系列催化剂对反应进行交叉复分解,使得(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯3和3-三氟甲基苯乙烯4两个端烯进行了烯烃复分解反应(Scheme 4)。我们从催化剂种类、溶剂、温度、反应时间、化合物4当量、催化剂当量、化合物3浓度等条件对该反应进行了条件筛选及优化(表1),从而获得较优的反应条件。

Scheme 4

表1 反应条件的优化

实验数据表明,在保持其他条件不变时,随着温度降低,收率逐渐下降(Entry 3、 10～13), 70 ℃反应效果较好。在烯烃复分解反应中,浓度对交叉复分解反应有较大的影响。于是我们对反应物的浓度进行筛选(Entry 3、 23～24),发现0.25 mol·L-1收率较低,而将反应物浓度提高至0.75 mol·L-1发现收率不存在较大变化,因而确定较优的反应条件为2.5 mol/mol C3催化剂、温度为70 ℃、溶剂为CHCl3、反应时间为4 h、化合物3浓度为0.75 mol·L-1、化合物5当量为1.2 eq,收率为93%。通过对中间体6氢化,再在盐酸条件下脱除保护基,即可得到盐酸西那卡塞,经简单重结晶即可得到质量较好的目标化合物(HPLC, 98.1%),并且没有发生消旋现象。

本文首次利用烯烃交叉复分解反应,在卡宾钌催化剂条件下,以高达93%的收率制得西那卡塞关键中间体5,再经氢化还原、脱保护基、成盐以72%总收率制得盐酸西那卡塞。