腺嘌呤改性环糊精及绿色催化Suzuki偶联反应研究

李 瑞, 张东东, 周 多, 周诗雨, 郭旭明

(河南科技大学 化工与制药学院,河南 洛阳 471023)

Suzuki偶联反应是有机合成中构建碳碳键最有效的方法之一[1],该反应因其优异的特性广泛应用于各种化学合成反应中[2-4]。在Suzuki偶联反应早期催化体系研究中,多用含膦配体来配位和激活钯物种,但膦配体毒性较大且对水分和空气较敏感,难以大规模制备[5],大大限制了Suzuki偶联反应的应用。

近年来,研究者们研究出了一些用于偶联反应的无膦催化体系,如氨基酸[6]和N-杂环[7]等。与氨基酸性质相似的生物活性化合物[8],如嘌呤[9]、嘧啶[10]、卟啉[11]等,这些分子结构中含有的富电子的氮、氧原子拥有良好的配位能力,可以通过建立仿生催化模型应用于催化反应。随着人们环保意识的逐渐加强,以水代替有毒有害的有机溶剂作为反应介质[12]成为研究的热门领域。但嘌呤等生物物质对水不敏感,对参与水相有机反应不利,而β-环糊精因其优良的性质成为上述生物物质参与水相催化反应的良好选择。

β-CD因其“外亲水内疏水”的独特空腔特性广泛应用于金属有机催化[13]过程中，但其刚性结构使其水溶性受到限制,而通过对β-CD的羟基进行化学修饰,引入功能性基团[14],增强其水溶性,为环糊精用于有机催化提供了更大的选择空间。目前,关于Suzuki偶联反应的催化体系已经做了一定的探索,Puzari等[15]合成了一种不对称席夫碱,以其为配体,与醋酸钯配位原位催化水相Suzuki偶联反应,但该体系催化剂用量大,反应时间较长。Bunda等[16]合成了多种salan配体,与钯配位后水相催化Suzuki偶联反应,具有很高的催化活性,但催化过程中使用的碱是Cs2CO3,价格昂贵。Jung等[17]报道了一种氨基改性β-环糊精钯配合物催化水相Suzuki偶联反应,获得了较好的催化效果,但催化剂用量较大,且催化剂制备过程中使用了甲苯这一毒性较高的溶剂。然而,关于其他生物物质的改性β-CD报道较少,且未报道过嘌呤类改性环糊精的合成及应用。

本文从绿色化学的角度出发,以腺嘌呤和β-CD为原料,通过磺酰化、亲核取代反应首次得到单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD(Scheme 1),并以此为配体,Pd(OAc)2为钯源,在水相中原位催化了Suzuki偶联反应(Scheme 2),对催化反应的各影响因素及底物的普适性进行了研究。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker DRX 400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂,TMS为内标);Thermo Fisher Exactive Orbitrap型质谱仪;Techcomp GC-7900型气相色谱仪;IRTracer-100型红外光谱仪(KBr压片);UV-2600型紫外可见分光光度计。

β-CD(北京源叶生物公司,重结晶两次后使用);对甲基苯磺酰氯(p-TsCl)(天津市风船化学试剂科技有限公司);腺嘌呤(上海麦克林生化科技有限公司);醋酸钯(陕西开达化工有限公司,优级纯);溴代和氯代芳烃(上海阿拉丁试剂公司)以及芳基硼酸(上海阿拉丁试剂公司)。其他试剂均为分析纯,未经处理直接使用,水为二次蒸馏水。

1.2 合成

(1) 单-(6-对甲苯磺酰基)-β-CD(单-(6-OTs)-β-CD)的合成[18]

单-(6-OTs)-β-CD的合成参考相关文献。反应式如Scheme 1所示。

单-(6-OTs)-β-CD：白色固体,产率35%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 7.71(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.39(d,J=8.1 Hz, 2H), 5.98～5.46(m, 14H), 4.86～4.59(dd,J=33.8 Hz, 3.8 Hz, 7H), 4.52～4.27(m, 6H), 4.15(dd,J=10.9 Hz, 6.7 Hz, 2H), 3.77～3.07(m, 73H), 2.38(s, 3H); MS(ESI)m/z: Calcd for C49H76O37S{[M+Na]+}1311.3786, found 1311.3762; UVλmax: 263.6 nm。

(2) 单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD的合成

将0.644 g(0.5 mmol)单-(6-OTs)-β-CD, 0.675 g(5 mmol)腺嘌呤溶于12 mL水和8 mL三乙胺的混合溶剂中,在85 ℃、氮气保护下回流搅拌18 h。反应结束后过滤,滤液减压蒸馏得黄色油状液体,将黄色油状液体倒入剧烈搅拌的丙酮中,析出大量白色固体,过滤,收集固体,将固体溶于2 mL DMF中,经Sephadex G25葡聚糖色谱柱分离纯化,收集目标产物,真空干燥,得单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD,表征结果显示是单-(6-OTs)-β-CD与腺嘌呤仲胺上的氢发生了取代,与文献[19]中腺嘌呤与溴苯反应的位置相一致。反应式如Scheme 1所示。

单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD：淡黄色固体,产率58%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.13(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.11(s, 2H), 5.92～5.62(m, 14H), 4.96～4.77(m, 7H), 4.72～4.46(m, 6H), 4.29～4.10(d,J=10.6 Hz, 2H), 4.35～3.18(m, 45H);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 156.2, 152.1, 150.7, 142.0, 119.1, 102.4, 81.8, 73.5, 69.7, 64.2, 60.5; MS(ESI)m/z: Calcd for C47H73N5O34{[M+H]+} 1252.4137, found 1252.4258; IRν: 3393(O—H), 1653(C=N), 1415(C=C), 1156(C—N) cm-1; UVλmax: 264.6 nm。

(3) 单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD/Pd(OAc)2催化剂体系的合成

取一定量的单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD、醋酸钯置于圆底烧瓶中,加水适量,升温至85 ℃搅拌30 min,得澄黄色水溶液,此为催化剂体系,依据所需量进行催化反应。

1.3 水相Suzuki偶联反应

于耐压反应管中,依次加入卤代芳烃、芳基硼酸、缚酸剂、TBAB和一定量的催化剂溶液,补水至2 mL,氮气置换数次,加热反应一定时间。待反应完成后,反应体系用3×10 mL乙醚萃取,合并乙醚相,分别以2 mol/L HCl溶液、水洗3次,无水Na2SO4干燥12 h。浓缩有机相,GC分析Suzuki偶联产物的产率。以石油醚和乙酸乙酯为洗脱剂,硅胶分离纯化偶联产物,1H NMR对偶联产物进行表征。

2 结果与讨论

2.1 水相Suzuki偶联反应研究

(1) 配体对Suzuki偶联反应产率的影响

配体对Suzuki偶联反应的影响如表1所示。从表1可知,在无β-环糊精及其衍生物,仅以醋酸钯为催化剂进行催化反应的情况下,产率仅为0.2%,而使用腺嘌呤、β-CD和单-(6-OTs)-β-CD为配体时,Suzuki偶联产率分别为18%, 27%和38%,而以单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD为配体与醋酸钯制备得到的催化剂体系对Suzuki偶联反应催化产率为99%。由以上实验结果可知,所合成单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD对于稳定钯离子有重要意义,可以极大提升偶联反应的产率。

表1 配体对Suzuki偶联反应产率的影响a

(2) 催化剂用量对Suzuki偶联反应产率的影响

保持其他条件不变,首先改变单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD与醋酸钯的物质的量比,合成得到2∶1、 3∶1、 4∶1三种配合物,发现当单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD与醋酸钯的配比为4∶1时,Suzuki偶联反应的催化产率最佳。因此,在后续研究催化反应时,单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD与醋酸钯的物质的量比均为4∶1。当配比为4∶1时,对催化剂用量进行了考查,结果如表2所示。从表2可以看出,当催化剂用量为0.03～0.10 mol/mol时,Suzuki偶联反应产率稳定在98%以上,若减少催化剂用量,偶联产率明显下降。研究发现,即使当催化剂用量为0.002 mol/mol时,仍然有67%的产率,说明所合成催化剂体系具有较高催化效率,确定催化剂用量为0.03 mol/mol。

表2 催化剂用量对Suzuki偶联反应产率的影响a

(3) 缚酸剂对Suzuki偶联反应产率的影响

保持其他条件不变,考察了缚酸剂对Suzuki偶联反应的影响如表3所示。由表3可见,K3PO4·7H2O的催化效果最佳,反应产率达99%。此外具有较强碱性的Cs2CO3、 K2CO3和Na2CO3三种物质作为缚酸剂时反应产率分别可达74%、 68%和40%,优于碱性较弱的Li2CO3(产率为37%)和CH3ONa(产率为36%)。因此,缚酸剂对Suzuki偶联反应中金属转移阶段起关键作用,导致缚酸剂种类对催化产率产生了较大的影响,碱性较强或较弱都会对催化反应产生不利影响,故选择缚酸剂为K3PO4·7H2O。

表3 缚酸剂的筛选a

(4) TBAB用量对Suzuki偶联反应产率的影响

保持其他条件不变,探究了TBAB用量对Suzuki偶联反应产率的影响,发现在无TBAB的情况下,产率仅达到8%,而随着TBAB用量的增加,产率逐渐增加,TBAB用量为1.0 mmol时,产率已达到99%,故所有催化反应均添加1.0 mmol TBAB。

(5) 反应温度对Suzuki偶联反应产率的影响

反应温度对Suzuki偶联反应的影响如表4所示。由表4可知，当反应温度为40 ℃时，催化反应产率仅为18%，这是因为低温条件下催化剂未被充分活化，催化剂活性降低。而随着反应温度升高，催化剂催化活性逐渐提升，80 ℃时，底物几乎完全转化，从而确定催化反应温度为80 ℃。

表4 温度的优化a

(6) 催化反应时间对Suzuki偶联反应产率的影响

研究了催化反应时间对Suzuki偶联反应的影响,发现反应在2 h时催化产率达到99%,当反应时间大于2 h时,催化产率变化不明显,而反应时间低于2 h时,产率有一定程度的降低。研究发现,即使在较短反应时间0.5 h内,反应产率仍有70%,说明该催化体系能够很好地促进Suzuki偶联反应,因而催化反应时间选定为2 h。

(7) 催化反应底物的普适性研究

使用上述优化后的催化反应条件,改变卤代芳烃和苯硼酸种类,进行了底物普适性研究,研究结果如表5所示。由表5可知,该配体对于各类取代的卤代芳烃及苯硼酸的容忍性非常好,除个别底物外,大部分底物都获得了较高的收率。与不含有取代基的芳基硼酸相比,含有取代基的芳基硼酸Suzuki偶联反应产率要略低一些(No.1, 8, 9),这主要是芳基硼酸的空间位阻对偶联产率的影响导致的。而在相同苯硼酸取代基的条件下,溴代芳基在溴的邻间对位具有相同取代基时对偶联产率的影响不大(No.2～4)。含吸有吸电子基团的如对溴苯乙铜,反应产率相对较高(No.7),而含有给电子基团如对溴苯甲醚、间溴苯甲醚,反应产率稍低(No.5～6),这可能是带有吸电子基团的卤代芳烃有利于Pd(0)的插入,更容易发生氧化加成反应。另外,该催化剂配体对于难以活化的氯苯类底物也有较高的活性,适当增加催化剂用量和延长催化反应时间,无论是含吸电子基团的对硝基氯苯和对氯苯乙酮还是中性的氯苯,都能发生有效的偶联反应,产率可达86%～93%(No.10, 12, 13),但对于带有给电子基团的氯苯,该配体活性一般(No.11)。因此,在优化后的催化条件下,卤代芳烃取代基的空间位阻对产率有一定影响,但电子效应对偶联产率的影响要大于空间位阻效应。Suzuki催化反应产物1H NMR数据如下：

表5 Suzuki反应底物的普适性研究a

联苯：白色固体,m.p.69～70 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.62～7.53(d,J=7.6 Hz, 4H), 7.48～7.45(t,J=7.6 Hz, 4H), 7.38(t,J=7.4Hz, 2H)。

4-甲基联苯： 白色固体,m.p.46～48 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.59(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.49(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.42(m,J=7.9 Hz, 2H), 7.34(t,J=6.3 Hz, 1H), 7.22(d,J=7.8 Hz, 2H), 2.38(s, 3H)。

3-甲基联苯： 无色油状液体[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.75(m, 2H), 7.57～7.53(m, 4H), 7.50～7.47(m, 2H), 7.32(d,J=7.8 Hz, 1H), 2.58(s, 3H)。

2-甲基联苯： 无色油状液体[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.46(m, 2H), 7.33(d,J=8.4 Hz, 3H), 7.26(d,J=7.6 Hz, 4H), 2.42(s, 3H)。

4-甲氧基联苯： 白色固体,m.p.86～89 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.55～7.51(m, 4H), 7.45(t,J=7.7Hz, 2H), 7.33(m,J=7.6 Hz, 1H), 6.99(d,J=7.8 Hz, 2H), 3.86(s, 3H)。

3-甲氧基联苯： 无色油状液体[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.83～7.79(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.61～7.52(d,J=7.8 Hz, 4H), 7.43～7.38(m, 2H), 7.12(m, 1H), 3.98(s, 3H)。

4-乙酰基联苯： 白色固体,m.p.120～121 ℃[21];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.03(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.68(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.71～7.62(m, 2H), 7.54～7.49(m, 2H), 7.42～7.33(m, 1H), 2.67(s, 3H)。

4-硝基联苯： 黄色固体,m.p.113～115 ℃[21];1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ: 8.28(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.72(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.64(m, 2H), 7.46(m, 3H)。

以上数据表明腺嘌呤改性环糊精衍生物配体对考察的各类取代的卤代芳烃和苯硼酸耐受性好,都能以较高产率得到目标产物,适用范围广。

以腺嘌呤和β-环糊精为原料,首次合成得到了单-(6-腺嘌呤-6-脱氧)-β-CD,并首次将其作为Suzuki偶联反应配体,Pd(OAc)2为钯源,两者物质的量比为4∶1所得产物为催化剂,催化剂物质的量分数为万分之三至千分之一时,高效原位催化了水相中溴代芳烃、含吸电子取代基的氯代芳烃和芳基硼酸的Suzuki偶联反应,偶联产物产率均在85%以上。该催化体系具有腺嘌呤衍生β-环糊精合成简单,成本低,偶联反应可在水相中进行,催化剂用量较少,催化反应温度较低,催化反应时间较短等优点。因此,该研究为绿色催化提供了一条新思路。