甲苯磺酸瑞马唑仑联合瑞芬太尼对无痛胃镜置入反应的药效学研究及其性别差异

蔡璐，陈公锦，王昌盛

无痛胃镜检查常规应用丙泊酚等药物以维持患者中度至深度的镇静状态，但存在低血压及呼吸抑制不良反应，存在一定风险[1]。瑞马唑仑是新型苯二氮艹卓类药物，具有起效迅速、药效无蓄积、维持及苏醒时间短等特点，且呼吸抑制及低血压等不良反应发生率低，可用于短时间镇静[2]。临床发现单独应用瑞马唑仑常出现镇静不足现象，且个体剂量差异性较大，部分患者因剂量不足需追加剂量，影响手术进程，因此常与阿片类药物联合应用。瑞芬太尼属于超短效类阿片受体激动剂，具有可控性好、起效快、无蓄积、半衰期短、术后恢复快等优势，是无痛胃镜常用麻醉药物之一，与镇静药物联合应用后可进一步提升麻醉效果[3]。本研究拟探讨甲苯磺酸瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应的半数有效剂量（ED50）和95%有效剂量（ED95），以及性别差异，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021年1—6月于浙江省绍兴第二医院医共体总院行无痛胃镜检查者66例，纳入标准：（1）有胃镜检查适应证；（2）年龄20 ～60岁，体质量指数（BMI）为19 ～24 kg/m2，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级；（3）患者签署知情同意书，研究获得绍兴第二医院医共体总院医学伦理委员会审核批准。排除标准：（1）存在内镜检查禁忌证者；（2）伴发哮喘、呼吸暂停睡眠综合征、严重心血管疾病及呼吸系统疾病者；（3）伴发严重肝肾功能不全、凝血功能障碍者；（4）对本次研究所用药物过敏者。将66例患者分为A、B 及C 组。A组20例，其中男13例，女7例；B 组23例，均为男性；C 组23例，均为女性。

1.2 麻醉方法 麻醉前常规禁食禁水，10 mg 达克罗宁胶浆（扬子江药业集团有限公司，国药准字：H20041523，规格：10 ml×12 支/盒）口服。患者左侧卧位，鼻导管吸氧，氧流量6 L/min，建立上肢外周静脉通道，监护仪监测患者心率、血压、血氧饱和度及呼吸频率等生命体征。

0.5 g/kg 瑞芬太尼（宜昌人福药业有限责任公司，国药准字：H20030197，规格：1 mg×5 瓶/盒）缓慢静脉注射，30 s 注射完毕。瑞芬太尼注射1 min 后，Dixon 改良序贯法对应剂量甲苯磺酸瑞马唑仑（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20190034，规格：36 mg×1 支）静脉注射，注射时间30 ～60 s。当患者改良警觉镇静评分≤3 分时开始进镜检查，在进镜检查过程中，血氧饱和度＜93%，增加吸入氧流量，血氧饱和度＜80%实施面罩加压吸氧；心率＜50 次/min，予0.5 mg阿托品静脉注射；收缩压较基础值下降30%以上，予5 mg 麻黄碱静脉注射。

1.3 序贯方法 参考Borkett 等[4]方法，将瑞马唑仑的初始剂量设定为0.2mg/kg，根据上一例患者的用药反应决定下一例患者的用药剂量：以0.05 mg/kg 为剂量梯度，出现阳性反应，剂量增加一级；出现阴性反应，剂量降低一级。阳性反应标准：在进镜及胃镜检查操作过程中，患者出现吞咽、呛咳、体动、皱眉或其他影响检查操作动作，若未出现上述反应，则判定未阴性反应。若患者在瑞马唑仑注射3 min 后改良警觉镇静评分仍高于3分或在检查过程中出现阳性反应，予25～50 mg丙泊酚静脉注射以完成胃镜检查，以阳性反应转阴性为交叉点，在第7个交叉点出现后结束研究。

1.4 统计方法 数据采用SPSS 22.0 软件比较，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，Graphpad prism 8 软件绘制瑞马唑仑序贯实验图及量效关系曲线图，Probit回归分析计算ED50、ED95及95%CI。P ＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 3 组一般资料差异无统计学意义（P ＞0.05），有可比性。见表1。3 组均未出现静脉注射痛、肌肉僵痛及头晕等不良反应，仅A 组与C 组各有1例麻醉苏醒后出现恶心、呕吐现象，自行缓解。

表1 3 组患者基础资料比较

2.2 A 组ED50、ED95及95%CI 依据Dixon 改良序贯法，A 组瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应的ED50为0.206mg/kg，95%CI为0.161 ～0.234mg/kg；ED95为0.320 mg/kg，95%CI 为0.244 ～0.501mg/kg，见图1。量效拟合曲线方程为Y=475.613X－48.082，R2=0.994，见图2。

图1 A组瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应序贯实验图

图2 A组瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应量-效关系图

2.3 B 组ED50、ED95及95%CI 依据Dixon 改良序贯法，B组ED50为0.177mg/kg，95%CI 为0.148 ～0.232 mg/kg；ED95为0.253mg/kg，95%CI 为 0.213 ～0.417mg/kg，见图3。

图3 B组患者瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应序贯实验图

2.4 C 组ED50、ED95及95%CI 依据Dixon 改良序贯法，C 组ED50为0.229 mg/kg，95%CI 为0.185 ～0.274mg/kg；ED95为0.354 mg/kg，95%CI 为0.270 ～0.536 mg/kg，见图4。

图4 C组患者瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应序贯实验图

2.5 3 组ED50及ED95比较 3 组中C组ED50及ED95最高，A 组次之，B 组最低。见表2。

表2 3 组瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应的ED50 及ED95 比较 mg/kg

3 讨论

在无痛胃镜检查时，多采用丙泊酚复合阿片类镇痛药对患者实施麻醉[5]，镇静、镇痛效果良好，但丙泊酚对循环系统、呼吸系统抑制作用明显，剂量较低时无法达到“无痛”效果，剂量较高则导致麻醉风险增加[6]。

作为新型苯二氮艹卓类药物，瑞马唑仑作用于中枢神经系统GABAa受体，其进入血液后可被非特异性血浆酯酶迅速分解代谢为唑仑丙酸（与GABAa受体亲和力仅为瑞马唑仑1/400），药理活性显著降低，因此患者麻醉后清醒时间短、清醒质量高，适用于胃镜等门诊检查[7]，且瑞马唑仑效应可被氟马西尼快速逆转，安全性高。但单独应用瑞马唑仑麻醉时，不同个体剂量差异较大，部分患者易出现镇静不足现象，因此多采取联合用药麻醉方式[8]。瑞芬太尼属于新型超短效阿片 受体激动剂，镇痛效应强，起效及时、清除迅速，剂量易控，无蓄积效应，经红细胞和组织非特异性酯酶代谢分解并经肾脏排出，其清除率不受肝肾功能影响，适用范围广[9]。

ED50及ED95是药效学常用评价指标[10]，能够有效体现药物的量-效关系，本研究中选用的Dixon 改良序贯法是ED50、ED95的常用计算方法[11]。本研究中，A组性别不限，瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应的ED50为

0.206 mg/kg，ED95为0.320 mg/kg，高于孙虎等[12]报道的ED500.14 mg/kg 及ED95 0.17 mg/kg，分析原因考虑为孙虎等[12]研究中序贯试验折返次数为6 次，而本研究折返次数为7次，纳入研究对象数更多，结果更为精确。此外孙虎等[12]研究中采用瑞玛唑仑联合舒芬太尼麻醉，而本研究中联合麻醉药物为瑞芬太尼，亦是导致研究结果出现差异的原因之一。

本研究还对不同性别患者瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应的药效学进行探讨，结果显示不同性别间瑞马唑仑的药效学存在一定差异，女性患者ED50及ED95明显高于男性患者，考虑不同性别间药物的吸收、代谢、生物利用度、体内分布存在一定差异，此外女性机体雌激素水平更高、脂肪储量更多，亦会影响药物的分布和代谢，关于其具体机制仍有待后续研究进一步明确。

综上所述，甲苯磺酸瑞马唑仑联合瑞芬太尼抑制无痛胃镜置入反应的ED50为0.206 mg/kg，ED95为0.320 mg/kg，且女性患者ED50及ED95高于男性患者。