急性肺血栓栓塞后发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压的危险因素▲

徐 键 李 乐 黄艳丽 桂金沭 李娅红 马 蕾

(云南省昆明医科大学第一附属医院干部医疗科，昆明市 650032，电子邮箱：574348304@qq.com)

慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension,CTEPH)多发生于急性肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism,PTE)后，被认为是急性PTE的远期并发症。血栓持续阻塞肺动脉会导致肺血流重新分布及肺微血管床重塑，进而出现肺动脉压力进行性升高，最终导致右心功能衰竭。CTEPH属于肺动脉高压的第四类，部分患者可通过手术完全治愈，但若不及时干预，患者预后很差，3年死亡率超过50%[1]。目前已有不少关于急性PTE后继发CTEPH危险因素的研究[2-8]，但不同研究在病例选择、纳入的危险因素指标、诊断标准及随访时间等方面存在差异，因此研究结果有所不同。炎症反应在急性PTE和CTEPH的病理生理过程中均起到重要的作用[9-11]，但既往少有研究纳入炎症指标进行分析。因此，本研究纳入肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白细胞介素(interleukin,IL)-6这两种重要的炎症因子，以及常见的临床指标，分析急性PTE后发生CTEPH的危险因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2020年3月至2021年3月于昆明医科大学第一附属医院就诊的206例急性PTE患者为研究对象。纳入标准：急性PTE的诊断符合2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[12]中的相关标准，所有患者均通过CT肺动脉造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)检查确诊。排除标准：患有自身免疫性疾病、感染性疾病、活动性恶性肿瘤、凝血功能异常、左心功能不全、严重肝肾疾病、其他类型肺动脉高压等疾病。

1.2 治疗方法 给予急性高危(出现休克或低血压，或心脏彩超/CT提示右心室功能不全，或心脏生物学标志物升高)PTE患者溶栓治疗，即尿激酶(武汉人福药业有限责任公司，批号：H42021792)20 000 U/kg静滴2 h或重组组织型纤溶酶原激活剂(德国勃林格殷格翰制药有限公司，批号：SJ20160055)50 mg静滴2 h；溶栓后进行续贯抗凝治疗，住院2周期间每12 h皮下注射低分子肝素(昆明积大制药股份有限公司，批号：H20053199)0.4 mL，出院后改为口服利伐沙班(德国拜耳公司，批号：J20180075)20 mg/d。给予急性非高危PTE患者抗凝治疗，即住院2周期间每12 h皮下注射低分子肝素0.4 mL，出院后继续每12 h皮下注射低分子肝素0.4 mL或改为口服利伐沙班20 mg/d。抗凝治疗至少3个月。

1.3 观察指标 (1)入院时收集患者的性别、年龄、吸烟史(吸烟超过1支/d，平均每周5支)、基础疾病[包括高血压、糖尿病、冠心病、房颤、脑梗死、慢性支气管炎、静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)]病史、症状(包括呼吸困难、咯血、胸痛)等临床资料。(2)入院时使用简化Wells评分[2]、修订版Geneva评分[2]、肺栓塞严重指数(Pulmonary Embolism Severity Index,PESI)评分[13]进行评估。简化Wells评分0～1分表示存在肺栓塞的可能性低，≥2分表示存在肺栓塞的可能性高。修订版Geneva评分0～2分表示存在肺栓塞的可能性低，≥3分表示存在肺栓塞的可能性高。PESI评分越高表示肺栓塞的危险分层越高。(3)入院时进行床旁心电图检查并使用Daniel心电图评分[14]进行评估，评分越高表示发生肺栓塞的可能性越大。(4)入院时进行CTPA检查，根据肺动脉主干及其分支栓塞情况计算Qanadli栓塞指数[15]，评分越高表示肺栓塞程度越严重。(5)入院时进行心脏彩超检查，测量各房室内径，并根据三尖瓣返流程度估测肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP)。(6)入院时行四肢血管超声检查，判断是否合并深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)。(7)入院时采静脉血10 mL，室温静置30 min后2 500 r/min离心10 min，分离血清，分装于-20 ℃冰箱保存用于相关指标的检测。采用免疫比浊法检测D-二聚体水平。采用化学发光法检测B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)水平。采用ELISA检测TNF-α、IL-6、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平。(8)记录患者的治疗方案。

1.4 随访 采用电话及门诊方式进行随访，随访时间为3～6个月。随访期间，若患者规律抗凝治疗3个月以上仍存在不能用其他原因解释的呼吸困难，则进行CTEPH筛查。CTEPH的诊断参照《中国肺动脉高压诊断与治疗指南(2021版)》[16]中的相关标准：经过3个月以上规范抗凝治疗后，影像学检查(包括肺通气/灌注显像、CTPA)证实存在慢性血栓，右心导管检查显示平均肺动脉压≥25 mmHg。随访结果记录为发生或不发生CTEPH。对于失访患者，记录其失访原因。

1.5 统计学分析 使用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示,组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以[M(P25，P75)]表示，组间比较采用 Mann-WhitneyU检验；计数资料以例数和率表示，组间比较采用χ2检验。应用多因素Logistic回归模型分析急性PTE后发生CTEPH的危险因素。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估危险因素对急性PTE后发生CTEPH的预测效能。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访情况 本研究纳入的206例急性PTE患者均接受规范化诊治。随访期间共有11例患者失访，其中4例患者选择至其他医院进行后续治疗，5例患者因出现其他疾病而未继续进行PTE相关治疗，2例患者因更换联系方式而失访。最终195例患者完成随访，其中12例患者诊断为CTEPH，随访期内CTEPH的发生率为6.15%(12/195)。

2.2 急性PTE后发生CTEPH的单因素分析 CTEPH组与非CTEPH组有VTE既往史的患者比例、Daniel心电图评分、Qanadli栓塞指数、右心房内径、右心室内径、PASP，以及血清BNP、cTnI、TNF-α、IL-6、Hcy水平比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 急性PTE后发生CTEPH的单因素分析

2.3 急性PTE后发生CTEPH的多因素Logistic回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，将急性PTE后是否发生CTEPH作为因变量，纳入多因素Logistic回归模型中进行分析，赋值情况见表2。结果显示，有VTE既往史、PASP升高、TNF-α水平升高是急性PTE后发生CTEPH的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值表

表3 多因素Logistic回归分析

2.4 独立危险因素中连续性变量对急性PTE后发生CTEPH的预测效能 以多因素Logistic回归分析筛查出的连续性变量类独立危险因素PASP、TNF-α水平为预测指标，通过绘制ROC曲线评估上述指标对急性PTE后发生CTEPH的预测效能。结果显示，PASP、TNF-α水平预测急性PTE后发生CTEPH的ROC曲线下面积分别为0.759、0.875，最佳截断值分别为59 mmHg、31.67 pg/mL时，灵敏度分别为100%、83.3%，特异度分别为48.1%、85.2%。见图1。

图1 PASP、TNF-α水平预测急性PTE后发生CTEPH的ROC曲线

3 讨 论

在不同研究中急性PTE后CTEPH的发生率存在较大差异。有研究显示，症状性PTE后2年CTEPH的累积发病率为0.1%～9.1%[2，17]。Zhang等[3]的研究显示，国内急性PTE后CTEPH的发生率为4.46%。Yang等[5]的研究结果显示，急性PTE后CTEPH的1年、2年、3年累积发病率分别为0.8%、1.3%和1.7%。Martinez等[18]的研究结果则显示急性PTE后CTEPH的2年、10年累积发病率分别为1.3%、3.3%。说明随着随访时间的延长，急性PTE后CTEPH的发病率可能会逐渐升高。本研究结果显示，急性PTE后3～6个月CTEPH的发生率为6.15%，但本研究随访时间较短。Guérin等[4]的研究结果显示，CTEPH首次发病时的临床表现可类似于急性PTE，目前的检查手段难以明确区分急性PTE和部分CTEPH，部分CTEPH在最初就诊时可能被诊断为急性PTE，所以在本研究中急性PTE后CTEPH的实际发生率可能更低，最终CTEPH的发病率仍有待进一步观察研究。

Ende-Verhaar等[2]的研究结果显示，与首次发病的患者相比，复发性VTE患者的CTEPH发生率显著升高。还有研究表明，有VTE既往史是急性PTE后发生CTEPH的独立危险因素[3，6]。本研究结果亦显示，有VTE既往史是急性PTE后发生CTEPH的独立危险因素(P<0.05)，与上述既往研究结果一致，提示临床上对于有VTE既往史的急性PTE患者，在随访期间更要注意CTEPH的发生。

本研究中，急性PTE后发生CTEPH的患者的PASP升高，这与Guérin等[4]的研究结果相似。Yang等[5]的研究结果显示，PASP升高为急性PTE后发生CTEPH的独立危险因素。本研究结果亦显示，PASP升高为急性PTE后发生CTEPH的独立危险因素(P<0.05)。ROC曲线分析结果显示PASP预测急性PTE后发生CTEPH的最佳截断值为59 mmHg，其灵敏度为100%，特异度为48.1%。表明对于PASP明显升高的急性PTE患者，应警惕其继发CTEPH的可能。

Wang等[19]的研究结果显示，在急性PTE兔子模型的栓塞区域肺组织和非栓塞区域肺组织中TNF-α的表达水平均显著升高。血管重塑是CTEPH发生的重要机制[20]，有研究表明，TNF-α可能参与CTEPH血管重塑的过程[21]。还有研究显示，TNF-α在CTEPH患者的血清中呈高表达[22-23]。上述研究均提示TNF-α在急性PTE后CTEPH的发生过程中可能起到重要作用。本研究结果显示，TNF-α水平升高为急性PTE后发生CTEPH的独立危险因素(P<0.05)，ROC曲线分析结果显示TNF-α水平预测急性PTE后发生CTEPH的最佳预测值为31.67 pg/mL，此时的灵敏度和特异度分别为83.3%和85.2%，表明TNF-α水平预测急性PTE后发生CTEPH的真阴性率较高，对于TNF-α高表达的急性PTE患者，需密切随访，警惕CTEPH的发生。

综上所述，有VTE既往史、PASP升高及TNF-α水平升高是急性PTE患者发生CTEPH的独立危险因素，临床中需要密切观察存在上述高危因素的患者。然而本研究存在样本量小、随访时间短等不足，今后仍需扩大样本量及延长随访时间进一步研究以验证所得结论。