血清丝氨酸蛋白酶抑制剂B1在妊娠期糖尿病诊断及妊娠结局评估中的价值▲

蔡俊杰 沈 劼

(同济大学附属第一妇婴保健院检验科，上海市 201204，电子邮箱：ccccjj123456@163.com )

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指在妇女妊娠过程中首次发生或发现的糖尿病。随着社会的发展，GDM的发病率呈逐年上升趋势[1-3]。GDM患者血糖若未得到及时有效的控制，可导致自然流产、胎儿畸形、胎儿呼吸窘迫等一系列并发症的发生，因此早诊断、早治疗对GDM患者具有十分重要的临床意义[4-6]。关于GDM的发病机制目前尚不明确。研究表明，妊娠中晚期，孕妇体内抗胰岛素样物质水平会随着孕周的增加而上升，导致机体对胰岛素的敏感性下降，血糖升高，进而引发GDM。这提示胰岛素抵抗与GDM的发生和发展密切相关，及时改善胰岛素抵抗对治疗及预防GDM十分必要[7-8]。丝氨酸蛋白酶抑制剂B1(serine protease inhibitor B1，SerpinB1)作为一类肝源性分泌蛋白，对多种蛋白酶的活性具有一定的抑制作用[9]。既往研究发现，在胰岛素抵抗小鼠模型中，血浆及肝脏SerpinB1水平显著上升，这提示SerpinB1与胰岛素抵抗的发生和发展密切相关[10]。但目前关于SerpinB1在GDM中表达情况的研究报告尚少。基于此，本研究探讨SerpinB1在GDM诊断及GDM孕妇不良妊娠结局评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2016年10月至2020年1月于我院产科门诊定期进行常规孕期检查的264例孕24周孕妇的临床资料。将诊断为GDM的83例孕妇作为观察组，181例正常孕妇作为对照组。观察组纳入标准：(1)年龄≥20周岁；(2)GDM诊断参考《妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)》[11]中的相关标准，即空腹血糖>5.1 mmol/L、口服75 g葡萄糖1 h后血糖>10.0 mmol/L、口服75 g葡萄糖2 h后血糖>8.5 mmol/L，符合上述三项中的一项及以上者即可确诊；(3)首次确诊；(4)未合并其他严重疾病；(5)未使用过治疗糖尿病的药物；(6)临床资料完整。对照组纳入标准：(1)年龄≥20周岁；(2)未合并其他严重疾病；(3)临床资料完整；(4)体检结果正常。两组排除标准：(1)既往有糖尿病史或有糖尿病家族史；(2)合并恶性肿瘤；(3)有高血压、心血管疾病等病史；(4)依从性差。两组研究对象的年龄、孕次及体质指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究已通过本院医学伦理委员会批准，研究对象及其家属均对本研究知情同意。

表1 两组一般资料的比较(x±s)

1.2 方法 收集所有研究对象的年龄、身高、体重、孕次等一般资料，计算体质指数。所有研究对象禁食12 h后，抽取空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心5 min，分离血清。采用BK-400生化分析仪(山东博科生物集团)检测空腹血糖；采用H9全自动糖化血红蛋白检测仪(深圳普门科技股份有限公司)检测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)水平；采用CI1000化学发光免疫分析仪(北京利德曼生化股份有限公司)检测空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)水平，并计算稳态模型胰岛素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指数，HOMA-IR指数=空腹血糖×FINS/22.5[12]；采用ELISA(瑞士Hamilton Microlab STAR多功能酶标仪)检测SerpinB1水平。

GDM 孕妇均给予糖尿病饮食和运动指导，2周后对于血糖控制不满意者给予皮下注射胰岛素治疗，分娩前所有孕妇的血糖均控制满意。

1.3 观察指标 比较两组SerpinB1、空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指数，分析观察组SerpinB1水平与空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指数的相关性；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析SerpinB1水平诊断GDM的价值。将观察组根据妊娠结局进一步分为不良结局组(16例)及正常结局组(67例)，比较两组SerpinB1水平，并分析SerpinB1水平在评估GDM孕妇妊娠结局中的价值。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以(x±s)表示，组间比较采用t检验。采用Pearson检验分析观察组SerpinB1水平与空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指数的相关性，采用ROC曲线分析SerpinB1水平在GDM诊断及GDM孕妇妊娠结局评估中的价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 观察组和对照组SerpinB1、空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指数的比较 观察组SerpinB1、空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指数均高于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组SerpinB1、空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指数的比较(x±s)

2.2 观察组SerpinB1水平与空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指数的相关性 观察组SerpinB1水平与空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指数均呈正相关(均P<0.05)，而与HbA1c水平无相关性(P>0.05)，见表3。

表3 观察组SerpinB1水平与HbA1c、空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指数的相关性分析

2.3 SerpinB1水平诊断GDM的价值 ROC曲线分析结果显示，当SerpinB1最佳截断值为2.712 ng/mL时，其诊断GDM的曲线下面积为0.883(95%CI:0.840，0.926；P<0.001)，灵敏度和特异度分别为0.831、0.823，见图1。

图1 SerpinB1水平诊断GDM的ROC曲线

2.4 不良结局组与正常结局组GDM孕妇SerpinB1水平的比较 83例GDM孕妇中，出现不良妊娠结局16例，其中胎儿呼吸窘迫4例，早产10例，低出生体重儿2例。相较于正常结局组，不良结局组的SerpinB1水平更高，见表4。

表4 不良结局组与正常结局组GDM孕妇SerpinB1水平的比较(x±s，ng/mL)

2.5 SerpinB1水平预测GDM孕妇妊娠结局的价值 ROC曲线分析结果显示，当SerpinB1最佳截断值为3.516 ng/mL时，其预测GDM孕妇出现不良妊娠结局的曲线下面积为0.813(95%CI：0.672，0.935；P<0.001)，灵敏度和特异度分别为0.813、0.746，见图2。

图2 SerpinB1水平预测GDM孕妇出现不良妊娠结局的ROC曲线

3 讨 论

1824年有学者首次报告了妊娠期高血糖病例，之后随着社会的发展及筛查力度的加大，GDM的发病率呈不断上升趋势[13]。GDM的发生与多种不良妊娠结局密切相关，是影响孕妇及胎儿生命健康的重要问题之一。研究表明，GDM短期内可能会导致孕妇出现早产、流产、难产、羊水过多、胎儿呼吸窘迫、巨大儿等不良事件，而长期则可能导致孕产妇患2型糖尿病的风险增加，其是导致中老年妇女患2型糖尿病的主要原因之一[14]。还有研究表明，GDM孕妇子代还存在青春期肥胖、生长速度过快、糖耐量较差等风险[15]。因此，探讨GDM发生和发展的机制并寻求治疗GDM的特异性靶点，具有十分重要的临床意义。

近年来，医学界普遍认为胰岛素敏感度下降、胰岛素抵抗是导致GDM发生的主要原因。胰岛素抵抗是指胰岛素刺激后机体胰岛素靶器官对葡萄糖摄取和利用能力下降，是糖尿病发生和发展的前提。在妊娠期中，胰岛素抵抗是机体对特殊生理阶段营养需求的一种适应性反应[16]。HbA1c是一类酮胺化合物，主要由红细胞合成，其水平及合成速度往往与血糖水平密切相关，机体血糖水平越高，HbA1c水平越高，且HbA1c在体内稳定，不受即时抽血时间及短期胰岛素使用情况的影响，因此临床上将HbA1c作为评估孕妇血糖控制情况的指标之一[17]。既往已有研究证实，GDM孕妇空腹血糖及HOMA-IR指数较正常孕妇升高[18]。本研究结果显示，观察组空腹血糖、HbA1c、FINS水平及HOMA-IR指数均高于对照组(均P<0.05)，这与上述研究结果相似。

SerpinB1又称为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员之一。研究证实，SerpinB1可作为炎性状态下的保护因子，对多种蛋白酶的活性产生抑制作用从而参与调控炎性反应[10]。既往研究显示，2型糖尿病患者的血清SerpinB1水平显著高于正常人群[9]。孙贺等[19]发现，GDM孕妇的血清SerpinB1水平有所上升，血清SerpinB1水平可作为预测GDM发生的辅助指标之一。本研究结果显示，观察组血清SerpinB1水平高于对照组(P<0.05)，当截断值为2.712 ng/mL时，其诊断GDM的曲线下面积为0.883，这与上述研究结果相似。有研究证实，胰岛素抵抗与中性粒细胞弹性蛋白酶水平存在一定联系，但具体的相关性仍存一定争议[20]。国外有研究报告，在非糖尿病人群中，血清SerpinB1水平与胰岛素敏感指数呈负相关[21]。还有研究报告，在存在2型糖尿病发病风险因素的人群中，血清SerpinB1水平与胰岛素抵抗呈正相关[9]。本研究结果显示，观察组SerpinB1水平与空腹血糖、FINS水平及HOMA-IR指数均呈正相关(均P<0.05)，而与HbA1c水平之间无相关性(P>0.05)。其原因可能与SerpinB1抑制中性粒细胞蛋白酶，并促进胰岛β细胞增殖有关。本研究进一步通过ROC曲线分析血清SerpinB1水平评估GDM孕妇妊娠结局的价值，结果显示，当SerpinB1截断值为3.516 ng/mL时，其预测GDM孕妇不良妊娠结局的曲线下面积为0.813(P<0.05)。这也提示血清SerpinB1水平可作为评估GDM孕妇妊娠结局的辅助指标之一。

本研究也存在一定局限性：本研究为单中心、回顾性研究，样本量较小，部分临床数据缺失，且未对孕妇进行中长期随访，难以评估血清SerpinB1水平对分娩后产妇及胎儿的影响。

综上所述，GDM孕妇血清SerpinB1水平上升，与胰岛素抵抗存在一定关系；SerpinB1水平在GDM诊断及GDM孕妇不良妊娠结局评估中均具有一定的临床价值。