非ST 段抬高型急性冠脉综合征患者罪犯血管闭塞的影响因素及远期预后研究

陈旭，刘汉雄，余秀琼，成联超，齐灵垚，杨思琪，罗艳，蔡琳

心电图在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）时机的选择中起着重要作用［1］。在ACS 患者中，心电图ST 段抬高被归类为ST 段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI），常提示冠状动脉的急性闭塞，需接受直接PCI 治疗，而心电图非ST 段抬高则归类为非ST 段抬高型急性冠脉综合征（non-ST elevation acute coronary syndromes，NSTE-ACS），需根据指南推荐和全球急性冠状动脉事件注册危险评分系统（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）进行危险分层，进而制订再灌注治疗方案［1-2］。新近研究应用GRACE评分发现，在NSTE-ACS 患者中约1/4 冠状动脉造影结果显示罪犯血管完全闭塞，且这部分患者短期全因死亡率〔RR=1.67，95%CI（1.31，2.13），P＜0.000 1；I2=41%〕和中-长期全因死亡率〔RR=1.42，95%CI（1.08，1.86），P=0.01；I2=32%〕均高于非闭塞患者［3］。这表明依据指南推荐进行GRACE 评分及危险性评估不能完全识别这类预后高风险的患者，需要更有效的风险分层工具来识别这类患者，使其获得早期介入治疗。因此本研究探究NSTE-ACS 患者罪犯血管闭塞的影响因素，同时分析罪犯血管闭塞对PCI 术后NSTE-ACS 患者远期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究纳入2018 年1 月至2019 年12月于成都市第三人民医院行PCI 的NSTE-ACS 患者307例，年龄为（67.2±10.7）岁；男217例（70.7%），女90例（29.3%）。纳入标准：（1）符合《非ST 段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南（2016）》［4］中NSTE-ACS 的诊断标准，NSTE-ACS 可分为非ST 段抬高型心肌梗死（non-ST elevated myocardial infarction，NSTEMI）和不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）；（2）患者年龄＞18 岁。排除标准：（1）合并器质性心脏瓣膜疾病、缩窄性心包炎、心肌炎、非缺血性心肌病、先天性心脏病、风湿性心脏病等其他严重心脏疾病者；（2）合并恶性肿瘤者；（3）伴有冠脉血管炎或系统性硬化、系统性血管炎及系统性红斑狼疮等结缔组织疾病者；（4）既往心肌梗死、行PCI、冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）的造影资料或术中情况不详而导致慢性完全闭塞（CTO）情况不详的患者；（5）入院后行CABG 者；（6）罪犯血管无法定义或有多支罪犯血管病变者。本研究获得成都市第三人民医院医学伦理委员会批准（2019-S-67）。

1.2 资料收集 通过查询医院电子病历系统收集患者临床资料，包括性别、年龄、糖尿病史、高血压史、高脂血症史、高尿酸血症史、心房颤动史、冠状动脉粥样硬化性心脏病（以下简称冠心病）史、心肌梗死史、PCI 手术史、目前吸烟（连续或累积吸烟6 个月及以上且入院前30 d 内吸烟）、体质指数（BMI）、入院至行PCI 时间、入院时胸痛/胸闷、入院诊断（NSTEMI、UA）、是否合并心源性休克〔在心脏充盈状态合适的情况下仍有严重持续的低血压（收缩压＜90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）伴有组织低灌注（静息心率增快、意识状态改变、少尿、四肢湿冷）〕、入院心电图情况（窦性心律、ST 段压低、T 波倒置），入院时心率、收缩压、舒张压、左心室射血分数（left ventricular ejectionfraction，LVEF）、高敏肌钙蛋白T、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-myocardial band，CK-MB）、血浆B型脑钠肽（brainnatriuretic peptide，BNP）、血肌酐、血清肌酐清除率、血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、丙 氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶水平，罪犯血管部位（左前降支冠状动脉、左回旋支冠状动脉、右冠状动脉、其他冠状动脉）、多支血管病变（除单支罪犯血管病变外，存在狭窄达50%以上的非罪犯血管病变），并发CTO、PCI 术后罪犯血管心肌梗死溶栓治疗（thrombolysis inmyocardial infarction，TIMI）血流3 级、出院带药〔双联抗血小板药物、降脂药物、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensinⅡreceptor blockers，ACEI/ARB）、钙通道阻滞剂〕。

罪犯血管由行冠状动脉造影的心内科医生通过心电图、冠状动脉造影结果确定，将完全闭塞的冠状动脉或与心电图改变相对应阻塞最显著的血管定义为罪犯血管。并发CTO 定义为冠状动脉造影示病变管腔闭塞，TIMI 血流0～1 级，闭塞时间≥3 个月。多支血管病变定义为至少两支主要心外膜冠状动脉或其主要分支直径狭窄超过50%。

1.3 分组 根据PCI 术前冠状动脉造影时罪犯血管的TIMI 血流分级，将患者分为闭塞组（TIMI 血流0～1 级，n=42例）和非闭塞组（TIMI 血流2～3 级，n=265例）。

1.4 随访及观察终点定义 分别于患者出院后1、6、12 个月时及此后每年进行1 次随访，通过电子病历查询或电话问卷形式进行随访，最终本研究对患者的中位随访时间为18（15，21）个月，随访截至2021 年1 月。

观察终点定义为主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE），包括全因死亡（心源性死亡及非心源性死亡）、再发心肌梗死（出院后新发生的心肌梗死）、再次血运重建（对任一病变进行的血运重建治疗，血运重建方式包括PCI 和CAGB）、新发脑卒中（神经内科医师确诊的新发脑梗死或脑出血）。

1.5 统计学方法 应用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's 确切概率法。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t 检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析探讨NSTE-ACS 患者罪犯血管闭塞的影响因素，采用Kaplan-Meier 法绘制患者MACCE 累积发生率的生存曲线，并用Log-rank 检验进行组间比较。采用单因素Cox 比例风险回归模型分析罪犯血管闭塞与PCI术后NSTE-ACS 患者发生MACCE 及各终点事件的关系，单因素分析中P＜0.1 的自变量及已知可能影响患者发生各临床事件的变量被纳入多因素Cox 比例风险模型回归分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床资料比较 冠状动脉造影结果显示闭塞组中罪犯血管最主要为右冠状动脉（35.7%）。闭塞组入院诊断为NSTEMI 比例、高敏肌钙蛋白T、CK-MB、BNP、天冬氨酸氨基转移酶、罪犯血管部位为左回旋支冠状动脉比例高于非闭塞组，入院时收缩压、LVEF、罪犯血管部位为左前降支冠状动脉比例低于非闭塞组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别，年龄，糖尿病史、高血压史、高脂血症史、高尿酸血症史、心房颤动史、冠心病史、心肌梗死史、PCI 手术史、目前吸烟比例，BMI，入院至行PCI 时间，入院时胸痛/胸闷症状、合并心源性休克比例，心电图示窦律、ST 段压低、T 波倒置比例，心率、舒张压、血肌酐、血清肌酐清除率、血糖、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、丙氨酸氨基转移酶水平，罪犯血管部位为右冠状动脉或其他冠状动脉、多支血管病变、并发CTO、术后罪犯血管TIMI 血流3 级、出院带药（双联抗血小板药物、降脂药物、β-受体阻滞剂、ACEI/ARB、钙通道阻滞剂）比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome patients with and without total occlusion of the culprit artery

2.2 NSTE-ACS 患者罪犯血管闭塞的影响因素 以是否发生罪犯血管闭塞（赋值：是=1，否=0）为因变量，以单因素分析中P＜0.1 的自变量及已知可能影响患者发生各临床事件的变量男性（赋值：是=1，否=0）、年龄（赋值：实测值）、高血压史（赋值：是=1，否=0）、糖尿病史（赋值：是=1，否=0）、高脂血症史（赋值：是=1，否=0）、心房颤动史（赋值：是=1，否=0）、高尿酸血症史（赋值：是=1，否=0）、冠心病史（赋值：是=1，否=0）、心肌梗死史（赋值：是=1，否=0）、PCI 手术史（赋值：是=1，否=0）、目前吸烟（赋值：是=1，否=0）、入院时胸痛/胸闷（赋值：是=1，否=0）、心电图ST 段压低（赋值：是=1，否=0）、心电图T波倒置（赋值：是=1，否=0）、心率（赋值：实测值）、收缩压（赋值：实测值）、舒张压（赋值：实测值）、LVEF×（-1）〔赋值：实测值×（-1）〕、高敏肌钙蛋白T（赋值：实测值）、血肌酐（赋值：实测值）、三酰甘油（赋值：实测值）、总胆固醇（赋值：实测值）、LDL-C（赋值：实测值）、HDL-C（赋值：实测值）为自变量进行单因素Logistic 回归分析，结果显示，收缩压、LVEF 是罪犯血管闭塞的影响因素（P＜0.05）。将单因素Logistic 回归分析中P＜0.1 的自变量及已知可能影响患者罪犯血管闭塞的因素（赋值同上）纳入多因素Logistic 回归分析，结果显示，LVEF 是NSTE-ACS 患者罪犯血管闭塞的影响因素〔OR=1.064，95%CI（1.018，1.112），P=0.006〕，见表2。

表2 NSTE-ACS 患者罪犯血管闭塞影响因素的单、多因素Logistic回归分析Table 2 Univariate and multivariate Logistic regression analyses of related factors for total occlusion of the culprit artery in patients with non-STsegment elevation acute coronary syndrome

2.3 两组MACCE 累积发生率比较 闭塞组MACCE、再次血运重建、新发脑卒中的累积发生率高于非闭塞组，差异有统计学意义（χ2=17.900，P＜0.001；χ2=12.720，P＜0.001；χ2=4.606，P=0.032），两组间全因死亡及再发心肌梗死的累积发生率比较，差异无统计学意义（χ2=1.969，P=0.161；χ2=0，P=1.000），见图1。

图1 两组患者MACCE 累积发生率的生厚曲线Figure 1 Survival curve for cumulative incidence of MACCE in two groups

2.4 罪犯血管闭塞对NSTE-ACS 患者发生MACCE 的影响 以是否发生MACCE（赋值：是=1，否=0）为因变量，以罪犯血管闭塞（赋值：是=1，否=0）作为自变量，调整性别、年龄、BMI、入院时胸痛/胸闷、入院心电图ST 段压低、LVEF×（-1）、罪犯血管为左回旋支冠状动脉、并发CTO、多支血管病变后进行多因素Cox 比例风险模型回归分析，结果显示，罪犯血管闭塞是NSTE-ACS 患者发生MACCE 的影响因素〔HR=2.684，95%CI（1.229，5.862），P=0.013〕，见表3。

以是否发生全因死亡（赋值：是=1，否=0）为因变量，以罪犯血管闭塞（赋值：是=1，否=0）作为自变量，调整LVEF 值、性别、年龄、BMI、糖尿病史、心房颤动史、既往冠心病史、入院心电图ST 段压低、合并心源性休克、罪犯血管为左回旋支冠状动脉后进行多因素Cox 比例风险模型回归分析，结果显示，罪犯血管闭塞与全因死亡的发生无关联〔HR=0.890，95%CI（0.154，5.125），P=0.896〕，见表3。

以是否新发脑卒中（赋值：是=1，否=0）为因变量，以罪犯血管闭塞（赋值：是=1，否=0）作为自变量，调整性别、年龄、入院时胸痛/胸闷、罪犯血管为左回旋支冠状动脉后进行多因素Cox 比例风险模型回归分析，结果显示，罪犯血管闭塞与新发脑卒中的发生无关联〔HR=4.904，95%CI（0.615，39.090），P=0.133〕，见表3。

以是否再发心肌梗死（赋值：是=1，否=0）为因变量，以罪犯血管闭塞（赋值：是=1，否=0）作为自变量，调整性别、年龄、高血压病史、收缩压后进行多因素Cox 比例风险模型回归分析，结果显示，罪犯血管闭塞与再发心肌梗死的发生无关联〔HR=1.463，95%CI（0.166，12.873），P=0.732〕，见表3。

以是否再次血运重建（赋值：是=1，否=0）为因变量，以罪犯血管闭塞（赋值：是=1，否=0）作为自变量，调整性别、年龄、BMI、入院时是否胸痛/胸闷、入院心电图ST 段压低、罪犯血管为左前降支、并发CTO、多支血管病变后进行多因素Cox 比例风险模型回归分析，结果显示，罪犯血管闭塞是NSTE-ACS 患者再次血运重建的影响因素〔HR=3.024，95%CI（1.320，6.931），P=0.009〕，见表3。

表3 NSTE-ACS 患者MACCE 影响因素的多因素Cox 比例风险模型回归分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of related factors for MACCE in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome

3 讨论

目前识别罪犯血管闭塞的NSTE-ACS 患者仍较困难，国外研究表明GRACE 评分、TIMI 风险评分［5-6］以及Killip 分级［7］在NSTEMI 罪犯血管闭塞患者和非闭塞患者中无明显差异，且罪犯血管闭塞患者可能在入院时更易出现心源性休克、心脏骤停和血流动力学不稳定风险［8-9］。表现出这类极高危缺血风险临床特征的患者可能从紧急侵入治疗中获益，然而对于没有这类高风险特征的患者则应考虑从其他方面进行识别，因此本研究分析NSTE-ACS 患者罪犯血管闭塞的影响因素，并探究行PCI 术后患者的远期预后，为早期识别NSTE-ACS 中罪犯血管闭塞的患者提供循证学依据。

NSTEMI 患者罪犯血管闭塞未被及时发现的主要原因可能是12 导联心电图缺乏部分心肌对应导联，导致心电图对该部分心肌血管闭塞检测的灵敏度降低，例如左回旋支急性完全闭塞导致孤立性后壁梗死时，仅能在心电图V7～9导联中检测到ST 段抬高，导致这类罪犯血管闭塞容易被忽略［8，10］。其他可能的原因包括急性闭塞的罪犯血管周围存在良好的侧支循环、急性闭塞的罪犯血管分布区域为双支血供区域或罪犯血管闭塞导致梗死区域较小未被心电图识别［11］。因心电图表现而被诊断为NSTEMI 患者的病理特点可能与STEMI 患者相似，均为罪犯血管急性完全或几乎完全闭塞，这类患者可从早期侵入治疗中获益。然而，本研究显示闭塞组患者入院至行PCI 的时间并不早于非闭塞组，与既往研究［5，7］一致，原因可能是目前指南［1-2］仅推荐对有极高危缺血风险的NSTE-ACS 患者采用紧急侵入治疗策略（2 h），而极高危缺血风险的NSTE-ACS 患者中可能并未完全包含罪犯血管闭塞的患者；这可能是闭塞组患者预后更差的原因。因此，为改善罪犯血管闭塞NSTE-ACS 患者的预后，应在行冠状动脉造影前尽早识别该类患者以行早期侵入治疗。

本研究发现罪犯血管闭塞的NSTE-ACS 患者心肌损伤标志物水平更高，LVEF 水平更低，这一结果与既往研究一致［3，8］，但本研究中两组患者在既往史及入院体征方面差异不明显。国外研究［8，11-13］提到NSTEMI 患者罪犯血管闭塞的影响因素可能包括心电图ST 段压低导联数目、CK-MB 峰值、纤维蛋白原、血脂水平、胸痛持续时间等，国内相关研究表明既往PCI 史、肌钙蛋白、BNP、入院时患者TIMI 风险评分及LDL-C 水平可作为NSTEMI 患者罪犯血管闭塞的独立影响因素［14-15］，然而这些影响因素似乎并未被大型研究验证或是缺乏特异性。本研究显示LVEF 水平可作为罪犯血管闭塞的独立影响因素，这可能是因为罪犯血管闭塞患者短期内心肌坏死程度更重。LVEF 水平可在患者行冠状动脉造影前提示罪犯血管闭塞的可能性，因此本研究建议将床旁心脏彩超作为NSTE-ACS 患者冠状动脉造影前的常规检查，以使患者从早期侵入治疗中获益。

本研究显示闭塞组患者MACCE、再次血运重建和新发脑卒中的累积发生率较非闭塞组更高，这与既往研究一致［3，8，14］。国外多项研究显示相较罪犯血管未闭塞的NSTEMI 患者而言，罪犯血管闭塞患者的短期或长期MACCE 发生风险更高［3，8，16］，亦有研究发现罪犯血管闭塞的NSTEMI 患者死亡［8，17-18］和再发心肌梗死风险［8，19］增加。国内一项单中心研究表明，罪犯血管闭塞的NSTEMI 患者院内及出院后30 d MACCE 事件发生风险更高，出院后180 d MACCE发生风险则无差异［14］。此外，本研究多因素Cox 比例风险模型回归分析结果显示，罪犯血管闭塞是NSTE-ACS 患者发生MACCE 和再次血运重建的影响因素，其原因可能是罪犯血管闭塞的患者难以早期诊断，导致该类患者无法从早期侵入治疗中获益，所以MACCE 的发生风险更高，且本研究中罪犯血管闭塞组患者合并多支血管病变的比例更高，这一结果与既往研究［20］一致。闭塞组患者全因死亡和再发心肌梗死的发生率与非闭塞组无差异，这可能与胸痛中心规范化［21］及本研究纳入样本量较小有关。目前国内针对罪犯血管闭塞NSTE-ACS 患者预后的研究不多且样本量较小，未来还需大样本、多中心的研究来证实罪犯血管闭塞对NSTE-ACS 患者预后的影响。

综上，本研究在13.7%的NSTE-ACS 患者中发现罪犯血管闭塞，这些患者的心肌损伤标志物水平高于非闭塞组患者，入院LVEF 水平低于非闭塞组患者；且LVEF 降低是患者发生罪犯血管闭塞的危险因素。罪犯血管闭塞的患者长期预后更差，但目前罪犯血管闭塞患者并未获得早期侵入治疗，因此国内需更大样本量的研究以筛选NSTE-ACS 患者罪犯血管闭塞的影响因素并分析其对NSTE-ACS 患者预后的影响，以使该类患者能从入院后的早期识别中获益。

作者贡献：陈旭进行文章的构思与设计、结果的分析与解释、研究的实施与可行性分析、统计学处理，撰写论文、论文的修订；刘汉雄、余秀琼进行研究的实施与可行性分析、论文的修订；成联超进行数据收集及整理、论文的修订；齐灵垚、杨思琪、罗艳进行数据收集及整理；蔡琳进行文章的构思与设计、结果的分析与解释、研究的实施与可行性分析、论文的修订、文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。