高海拔地区新生儿呼吸窘迫综合征初始呼吸支持策略的影响因素及早期结局分析

韩同英，叶琼波，德吉玉珍，龙海赟，杨冲冲，李莉，玉珍*

呼吸窘迫综合征（neonatal respiration distress syndrome，NRDS）是早产儿常见疾病之一，特别是胎龄小于34 周的早产儿，由于肺发育不成熟，出生后可能出现呼吸困难，需要补充肺表面活性物质（PS）或呼吸支持策略辅助呼吸、缓解呼吸困难。在西藏地区，对于需要补充PS 的NRDS 患儿，呼吸支持策略只能应用气管插管-注入肺表面活性物质-拔管后经鼻持续正压通气（INSURE 技术）和机械通气（mechanical ventilation，MV），而微创表面活性物质运用技术（LISA 技术和MIST 技术）目前尚无应用的条件。2007 年版欧洲早产儿RDS 指南提出INSURE 技术可降低MV 使用率，减少由MV 引起的并发症［1］。西藏地区平均海拔3 600 m 以上，气压低、含氧量低，早产儿NRDS 初始呼吸支持应选择MV 还是损伤相对较少的INSURE 技术，这与哪些因素有关，目前国内鲜有报道。本研究分析西藏高原地区NRDS 早产儿初始呼吸支持策略的影响因素及早期结局，旨在早期准确识别影响NRDS 早产儿救治成功的相关因素，为高海拔地区优化NRDS 早产儿早期呼吸支持策略提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为回顾性研究，选取2018 年6月至2020 年6 月在拉萨市人民医院儿科新生儿病房住院的NRDS 早产儿为研究对象。纳入标准：（1）出生胎龄＜37 周；（2）入院时出生时间≤6 h；（3）符合第5 版《实用新生儿学》中NRDS 的诊断标准［2］，根据《欧洲新生儿呼吸窘迫综合征的防治共识指南》［3-4］应用PS 治疗；（4）入院后根据NRDS 防治指南应用INSURE 或MV。排除标准：（1）合并先天性呼吸道、消化道、心脏畸形者；（2）合并先天性遗传代谢病者；（3）家长不同意应用PS 治疗及MV 者；（4）仅需无创通气，无需补充PS 者；（5）临床资料不完整者。根据NRDS早产儿采用的呼吸支持治疗策略分为INSURE 组和MV 组。

1.2 资料收集 通过查阅病历收集早产儿的临床资料，包括胎龄、出生体质量、入院时出生时间，小于胎龄儿（SGA）、NRDS 3～4 级比例，生后Apgar 评分，胎位异常、脐带异常、胎心异常、胎盘异常、羊水污染、宫内窘迫；患儿母亲的一般资料，包括年龄、长期（自幼年至今）居住地海拔高度、产检次数、剖宫产率、异常分娩率、农牧民比例、产前糖皮质激素治疗情况、不良孕产史、妊娠期胆汁淤积综合征（ICP）情况、胎膜早破情况、妊娠期高血压疾病、产前感染比例等。同时收集患儿早期并发症〔支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、肺出血、气胸、颅内出血〕及结局（第2 剂PS 情况，住院天数、死亡情况）。

1.3 相关定义 SGA 指出生体质量在同胎龄儿平均体质量第10 百分位以下或低于平均体质量2 个标准差的新生儿。NRDS 3 级指肺野透过度降低，心缘、膈缘模糊；NRDS 4 级指整个肺野呈白肺，支气管充气征明显，似秃叶树枝。异常分娩指分娩过程中产力、产道、胎儿和孕妇精神心理因素任何一个因素发生异常，导致分娩进展受阻，通常称难产。生后Apgar 评分、肺出血、BPD、气胸、颅内出血定义均参照第5 版《实用新生儿学》［2］。

1.4 INSURE 技术 根据《欧洲新生儿呼吸窘迫综合征的防治共识指南》［3-4］，对于生后有自主呼吸的早产儿，使用无创呼吸支持，出生胎龄≤26 周且吸入氧浓度（FiO2）＞0.30或出生胎龄＞26周且FiO2＞0.40时，采用INSURE 技术+PS 治疗。方法：首先给予患儿气管插管，在球囊加压给氧下经气管缓慢滴入PS，时间5～10 min，PS 滴入期间，氧流量3 L/min，吸气末正压18～20 cm H2O，呼气末正压5～6 cm H2O（1 cm H2O=0.009 8 kPa）。PS 滴入完毕后拔除气管插管给予患儿无创呼吸机辅助呼吸。本院INSURE 技术拔管后多采用因经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），根据患儿经皮血氧饱和度、胸廓起伏、有无呼吸困难等临床表现及动脉血气分析情况调节NIPPV 的参数。NIPPV 参数范围：吸气末正压12～15 cm H2O，呼气末正压5～6 cm H2O，FiO2为0.35～0.40。若患儿FiO2进行性增高，FiO2＞0.50或仍有呼吸困难，复查胸部X 线结果较应用PS 之前无改善或加重者，则给予第2 剂PS 或MV。指南［3-4］推荐无创通气常规应用枸橼酸咖啡因以减少呼吸暂停风险，故该组均给予枸橼酸咖啡因治疗。

1.5 MV 应用指征［4］：（1）出生后无明显自主呼吸，面罩正压通气复苏无效；（2）频繁呼吸暂停，经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）治疗无效；（3）FiO2＞0.60，动脉氧分压＜50 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或经皮血氧饱和度＜0.85；（4）动脉二氧化碳分压＞60 mm Hg，并伴有持续性酸中毒（pH 值＜7.2）。方法：在有创同步间隙指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）下缓慢滴入PS，呼气末正压6 cm H2O，吸气末正压18～20 cm H2O。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以（±s）表示，两组比较采用成组t 检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U 秩和检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's 确切概率法。采用多因素Logistic 回归分析探讨早产儿NRDS 应用MV 的影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较 共纳入183例NRDS 早产儿，其中男112例，女71例，胎龄（31.2±2.4）周；出生体质量（1 450.8±441.4）g；INSURE 组122例，MV 组61例。两组早产儿入院年龄、SGA、RDS 3～4 级、胎位异常、脐带异常、胎心异常、胎盘异常、羊水污染、宫内窘迫比例以及母亲年龄、长期居住地海拔、产检次数、剖宫产率、异常分娩率、农牧民比例、不良孕产史比例、ICP 比例、胎膜早破比例、妊娠期高血压比例、产前感染比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。MV 组早产儿胎龄，出生体质量，生后1、5、10 min Apgar 评分均低于INSURE 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。MV 组母亲产前糖皮质激素治疗比例高于INSURE 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组NRDS 早产儿临床资料比较Table 1 Comparison of clinical data of two groups of RDS premature infants

2.2 不同胎龄比较 INSURE 组和MV 组早产儿NRDS不同胎龄构成比例比较，差异有统计学意义（P=0.008），见表2。

表2 两组不同胎龄早产儿的构成比比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of the composition of premature infants of different gestational ages between two groups

2.3 5 min Apgar 评分比较 INSURE 组和MV 组早产儿NRDS 5 min Apgar 评分构成比比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组不同5 min Apgar 评分早产儿的构成比比较〔n（%）〕Table 3 Comparison of the composition of premature infants of different 5 min Apgar score between two groups

2.4 并发症及结局比较 两组患儿并发症及结局比较：MV 组早产儿肺出血发生率、死亡率均高于INSURE 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组BPD、气胸、颅内出血发生率，应用第2 剂PS 比例，住院天数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组死亡患儿多发生在生后7 d 内，平均死亡时间（3.9±2.7）d，未达到诊断BPD 的时间，存活患儿MV 组BPD 的发生率高于INSURE 组〔43.2%（16/37）vs 16.1%（18/112）〕，差异有统计学意义（χ2=11.659，P=0.001）,见表4。

表4 两组RDS 早产儿并发症及结局的比较Table 4 Comparison of complications and outcomes between two groups of RDS premature infants

INSURE 组中10例早产儿72 h 内再次给予气管插管行MV（未纳入MV 组）。其中8例出现肺出血、2例出现气胸；2例出生胎龄26 周，1例28 周，4例30 周，2例31 周，1例32 周早产儿，体质量960～1 700 g；重度窒息1例，5 min Apgar 评分≤7 分2例，SGA 3例，母亲未规律产检（产检≤4 次）且未完成产前糖皮质激素治疗8例，母亲合并重度子痫前期5例。以上10例再次插管行MV 患儿中，6例肺出血在生后1 周内因合并其他脏器出血、败血症感染性休克等死亡，2例肺出血在生后1～3 周因败血症感染性休克死亡；2例合并严重气胸的患儿在生后3 d 内死亡。

2.5 影响早产儿NRDS 初始呼吸支持策略的因素 以是否需要MV（赋值：是=1，否=0）作为因变量，将胎龄（赋值：实测值）、出生体质量（赋值：实测值）、生后1、5、10 min Apgar 评分（赋值：实测值）、母亲产前是否糖皮质激素治疗（赋值：是=1，否=0）作为自变量，进行多因素Logistic 回归分析，结果显示，胎龄、生后5 min Apgar 评分、母亲产前糖皮质激素治疗是NRDS 早产儿应用MV 的影响因素（P＜0.05），见表5。

表5 NRDS 早产儿不同治疗方案影响因素的多因素Logistic 回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of different NRDS treatment schemes for premature infants

3 讨论

早产儿NRDS 是肺出血、气胸、BPD 等疾病发生和死亡的重要原因。随着NRDS 呼吸管理的进步，机械通气使用逐渐减少，BPD、新生儿肺出血、气胸等并发症的发生率明显下降，这些均极大地改善了早产儿预后［5］。JENSEN 等［5］认为如果患儿生后有自主呼吸，胎龄较小或者需要氧浓度较高，可采用INSURE 技术补充PS，再应用nCPAP，并指出早产儿在无创通气时，如果出现FiO2进行性增高，FiO2＞50%或仍有呼吸困难时，应给予MV。有研究指出可以应用肺部超声来评估早产儿NRDS 应用无创通气还是MV［6］。在氧含量低的高海拔地区，早产儿NRDS 初始选择何种呼吸支持策略，与哪些因素相关受到临床医生们的关注。故本研究分析高海拔地区早产儿NRDS 的初始呼吸支持策略的影响因素及不同支持策略的早期结局，以更好地指导西藏高海拔地区早产儿NRDS 的救治。

本研究结果显示，MV 组和INSURE 组母亲长期居住地海拔之间没有差异，但有研究表明早产儿出生率随着海拔的增加而增加，高海拔可能导致出生后缺氧通气反应减少，不规则呼吸增加，NRDS 早产儿可能需要更高的氧浓度以及更高的呼吸机参数［7-8］。但高海拔、低氧低压对早产儿NRDS 初始呼吸支持策略是否有影响，需进一步与平原地区进行对比研究。而同在高海拔出生的早产儿，胎龄、5 min Apgar 评分、母亲产前是否需糖皮质激素治疗是影响早产儿NRDS 初始呼吸支持策略的影响因素。国内多中心研究结果显示，胎龄越小，应用MV 的早产儿比例越大［9］。本研究结果显示，MV 组胎龄明显低于INSURE 组，胎龄＜29 周应用MV 的早产儿占61.9%，与文献报道的胎龄＜29 周存在严重呼吸窘迫的早产儿应积极给予MV治疗［10］相一致。另有研究显示，胎龄越小、5 min Apgar 评分越低，新生儿死亡风险越大，需要MV 的比例越高［11-12］。本研究显示5 min Apgar 评分低的早产儿应用MV 的风险是评分高患儿的2.162 倍〔95%CI（1.291，3.622）〕，5 min Apgar评分≤5 分的早产儿生后应用MV 的比例达90%，与以上研究［11-12］结果一致。指南及相关研究指出产前糖皮质激素治疗可改善早产儿预后，降低生后早期呼吸疾病等并发症的风险，是极早产儿死亡的保护因素［13-14］。本研究显示INSURE 组中有10例患儿在拔管后72 h 内再次气管插管，其中8例母亲未完成糖皮质激素促肺成熟。MV 组母亲产前糖皮质激素治疗比例高于INSURE 组，这可能与MV 组出生胎龄明显低于INSURE 组有关。在西藏高原地区，由于经济、交通、文化习俗等原因，孕产妇缺乏围生期健康知识，孕期产检不规律［15］，常出现急症才去医院就诊，很多胎龄≤34 周早产儿来不及产前应用糖皮质激素促肺成熟等，在临床中对于小胎龄早产儿，产科在保证母儿安全前提下应尽可能地完成产前糖皮质激素促肺成熟［16］，但对于超未成熟儿、超低出生体质量儿产前即使积极给予糖皮质激素促肺成熟，出生后可能还是需要MV。本研究中早产儿在分娩前24 h 完成单疗程糖皮质激素治疗的仅占9.3%（17/183），明显低于文献报道的63%［17］。考虑到以上相关因素对NRDS 早产儿初始呼吸支持策略的影响，提示在西藏高原地区，做好孕产妇产前健康教育，加强围生期保健，预防早产是关键，对于不可避免的早产，应积极给予产前糖皮质激素促肺治疗。加强产科、儿科医护人员的新生儿复苏培训，以减少窒息的发生，降低出生后新生儿MV 的使用率。

本研究结果显示，MV 组早产儿的死亡率、肺出血发生率明显高于INSURE 组，原因可能与MV 组胎龄小于INSURE 组，小胎龄早产儿PS 的生成少，肺泡的发育极不成熟，NRDS 发生率高等有关［18］，且MV 可通过高浓度氧气、高气道压力、大潮气量引起对气道的损伤［19］。研究显示胎龄＜32 周的NRDS 早产儿采用MV 容易发生BPD［20］，本研究结果显示，MV 组存活患儿BPD 的发生率43.2%（16/37）明显高于INSURE的16.7%（18/112），本研究早产儿BPD 的总发生率18.6%（34/183）略低于文献报道的23.2%［21］，考虑与研究胎龄不同有关，INSURE 组BPD 的发生率结果与其他报道［12］一致。采用INSURE 技术治疗NRDS 早产儿可显著降低MV 的使用率，减少了压力对肺的损伤，降低BPD 发生率；庄严等［22］报道也建议超早产儿尽早使用CPAP 甚至产房CPAP 或者T 组合复苏器。但在本研究中，采用INSURE 技术的2例胎龄≤26 周早产儿均死亡，这可能与小胎龄早产儿病例少或者西藏地区新生儿护理救治水平有限有关。总之，INSURE 技术治疗早产儿NRDS 可减少MV 的应用及早产儿对氧气的需求。但文献报道合理应用MV 能减少死亡、BPD、气胸等肺部并发症的发生［5，12，19］，这需要进一步的研究探讨。

综上所述，在西藏高原地区，临床中在依据NRDS最新指南［3-4］的同时，需结合早产儿出生胎龄、生后5 min Apgar 评分以及产前是否需要糖皮质激素促肺治疗，选择合适的呼吸支持治疗，降低高原早产儿NRDS不良预后的发生率。通过做好产前孕产妇的健康管理，预防并避免早产，对于难以避免的早产给予积极的产前干预。临床工作中加强产科、儿科合作，提高新生儿窒息复苏技术以及早产儿救治水平，减少或缩短MV 的应用时间，这些可能是降低西藏高海拔地区早产儿NRDS不良结局的重要措施。

作者贡献：韩同英进行文章的构思与设计、文章的可行性分析、统计学处理，论文的起草、初步撰写、修订；叶琼波、德吉玉珍、龙海赟、杨冲冲负责研究数据的收集及整理；李莉指导文章撰写，提出统计学分析，图表的绘制；玉珍提出研究思路，负责调查对象的选取标准及病例分组研究，论文最终版本修订，对论文整体负责。

本文无利益冲突。