内外侧膝眼穴超声药物透入治疗膝关节骨关节炎所致慢性疼痛的临床研究*

何浩，崔魏，于凯，刘海燕，郑军卯，王辉，张宏涛

（开封市人民医院 骨科，河南 开封 475001；2.商丘市民权县中医院 骨科，河南 商丘 476899；3.商丘市民权县人民医院 外科，河南 商丘 476800；4.河南省人民医院 骨科，河南 郑州 450003）

膝关节骨关节炎（KOA）是一种临床常见、发病率高，以及给患者家庭和社会带来巨大经济负担的慢性退行性骨关节疾病，其以关节软骨破坏、关节边缘骨赘形成、关节囊挛缩等为主要特征性病理改变［1］。该膝关节退行性疾病虽无明显致命性，其致残率较风湿性或类风湿性关节炎低，但长期的膝关节疼痛使其成为对患者生活质量影响最大的一种骨关节炎。目前临床对于KOA 所导致的慢性疼痛，其治疗目的是消除或减轻疼痛症状，恢复或改善关节功能，提高患者的生活质量。

局部使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）是KOA所致慢性疼痛患者药物治疗的首选方法之一［2］。超声药物透入疗法是一种物理治疗方法，具有增强炎症关节部位血液循环、减轻关节疼痛及缓解炎性反应等作用，是当前临床治疗KOA 所致慢性疼痛的常用手段之一［3］。KOA 所致慢性疼痛在中医归属于膝痹等范畴，中医认为风寒湿邪气外侵、肝肾不足、气滞血瘀是其主要病因、病机。内外侧膝眼穴两者具有散风寒、祛风湿、通经络、止痹痛、利关节之功效，其是治疗KOA 所导致的慢性疼痛特效穴［4］。本文研究KOA 所致慢性疼痛患者作为研究对象，通过观察使用NSAIDs 进行内外侧膝眼穴超声药物透入治疗的临床效果，用以评价该治疗方案的临床应用价值，以期为KOA 所致慢性疼痛的治疗提供临床参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年10 月至2020 年10 月开封市人民医院收治的80 例KOA 所致慢性疼痛患者，采用随机数字表法将其随机分为观察组和对照组，每组40 例。观察组男性10 例，女性30 例；年龄50～83 岁，平均（64.3±7.6）岁；KOA 病程1～19年，平均（7.9±3.1）年；患侧：左侧17 例，右侧23 例；体质量指数（BMI）20.3～30.9 kg/m2，平均（25.1±4.0）kg/m2。对照组男性7 例，女性33例；年龄51～85 岁，平均（65.1±8.2）岁；KOA病程1.0～20.0 年，平均（8.4±3.4）年；患侧：左侧20 例，右侧20 例；BMI 20.7～31.5 kg/m2，平均（25.7±4.3）kg/m2。西医诊断标准［5］：依据《骨关节炎诊治指南（2007 年版）》中制定的KOA 诊断标准，即综合临床、X 射线及实验室检查进行确诊。中医辨证标准［6］：符合《中医病证诊断疗效标准（中华人民共和国中医药行业标准）》中制定的骨痹中医诊断依据。纳入标准：①满足KOA西医及中医诊断标准；②单侧KOA；③疼痛视觉模拟量表（VAS）评分≥7 分；④年龄≥50 岁，性别不限；⑤晨僵时间≤30 min；⑥患者及其家属签署知情同意书；⑦既往无膝关节外伤史；⑧Kellgren Lawrence 分级为Ⅱ～Ⅲ级。排除标准：①慢性疼痛由其他疾患所致；②孕妇或哺乳期妇女；③对双氯芬酸二乙胺乳胶剂中任何成分过敏；④既往有患膝关节部位手术史；⑤患有糖尿病、精神疾病、未接受治疗的抑郁症或未控制的癫痫；⑥合并癌症或肿瘤；⑦既往有心脏起搏器植入术史；⑧伴有下肢先天/后天畸形或类风湿疾病。本研究通过医院伦理委员会批准。两组年龄、病程、BMI 等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

所有研究对象均予以相同的非药物治疗，包括教育、运动和生活指导（如保护受累的膝关节、行动支持、避免各种不良姿势等）、科学合理的关节肌肉锻炼等。

1.2.1 对照组 在以上基础上于患肢痛处局部外用双氯芬酸二乙胺乳胶剂［北京诺华制药，产品批号20170704、20181209，规格20.0 g∶0.2 g（以双氯芬酸钠计）］治疗，根据痛处面积大小取本品适量均匀涂抹于痛处，并轻轻揉搓，以使本品有效渗透至皮肤组织内，2 次/d。

1.2.2 观察组 在对照组基础上联合患肢内外侧膝眼穴超声药物透入治疗：具体为患者取正坐位，屈膝成直角，选用超声电导仪（武汉安士泰，型号AST-A01）及其配套AST-ZH-2 型超声电导耦合电极贴片在患者患肢内外侧膝眼穴，使用双氯芬酸二乙胺乳胶剂进行药物透入理疗，早上9 点和晚上4 点各1 次，30 min/次。连续治疗5 d 后观察两组疗效。

1.3 疗效判定标准

以VAS 评分加权值作为疗效指数（N）。临床治愈：N≥75%；显效：N≥50%；有效：N≥25%；无效：N＜25%。VAS 加权值=［（A-B）/A］×100%，A、B 分别为治疗前、后疼痛VAS 评分。总有效率=（临床治愈+显效+有效）/总例数［7］。

1.4 观察指标

①VAS 评分［7］：用于评估患者治疗前及治疗第1、3、5 天后主观疼痛情况，该评定方法是使用一条10 cm 长的直尺，并完整标明0～10 数字刻度（依次对应0～10 分），其中0 端（0 分）代表无痛，10 端（10 分）代表最剧烈的疼痛；VAS 评分越高则表示疼痛强度越大。②Lequesne 指数［8］：用于评价KOA 患者治疗前与治疗5 d 后病情严重程度，该评分标准共涉及膝关节肿胀（0～3 分）、压痛（0～3 分）、休息痛（0～3 分）等6 项内容；Lequesne 总分范围为0～23 分，得分越低则说明被调查者病情越轻。③日本骨科协会（JOA）KOA治疗效果判定标准（以下简称JOA 评分）［7］：用于测评被调查者治疗前和治疗5 d 后患膝功能变化，该评分系统共包括疼痛与上下楼梯能力、肿胀、疼痛与行走能力、屈曲角度与挛缩程度等4 个方面内容，JOA 评分范围为0～100 分，分值越高则患膝功能越佳。④关节炎影响测量量表2（AIMS2）［7］：用于评估KOA 患者治疗前及治疗5 d后生活质量状况，该量表共涵盖症状（关节炎痛）、社会功能、躯体功能（活动能力、家务工作等）、情感（心情、紧张度）、社交等5 个维度内容，AIMS2 分数范围为0～10 分，评分越高则生活质量越低。⑤治疗前及治疗5 d 后运用血流变分析仪测定受检者红细胞沉降率（ESR）。⑥治疗前和治疗5 d 后采集患者肘静脉血5 mL，于低温（4℃）、低速（3 000 r/min）下离心15 min，留取上清液，并置于超低温（-80℃）下冻存备用；采用生物化学分析仪测定血清C 反应蛋白（CRP）水平，运用酶标仪检测血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平；CRP、MMP-9 测定方法依次为免疫比浊法、酶联免疫法，试剂盒均购自上海恒远生物科技有限公司，操作均按说明书。⑦汇总患者因治疗而产生的副作用。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 20.0 统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验；计数资料以百分率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗后临床疗效比较

观察组治疗后总有效率较对照组高，差异有统计学意义（χ2=4.114,P=0.042）。见表1。

表1 两组治疗后临床疗效比较（n=40）

2.2 两组治疗前后VAS 评分比较

两组治疗前VAS 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组疼痛VAS 评分均随治疗时间的延长而逐渐降低，且观察组治疗1、3、5 d 后VAS 评分均较对照组同期更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后VAS 评分比较（n=40,±s,分）

表2 两组治疗前后VAS 评分比较（n=40,±s,分）

2.3 两组治疗前后Lequesne 评分、JOA 评分及AIMS2 评分比较

两组治疗后Lequesne 评分和AIMS2 评分均较同组治疗前降低，而JOA 评分较同组治疗前增高，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组治疗后Lequesne 评分和AIMS2 评分较同期对照组低，而JOA 评分较同期对照组高，差异有统计学意义（t1=3.011,P1=0.004；t2=3.244,P2=0.002；t3=2.170,P3=0.033）。见表3。

表3 两组治疗前后Lequesne 评分、JOA 评分及AIMS2评分比较（n=40,±s,分）

表3 两组治疗前后Lequesne 评分、JOA 评分及AIMS2评分比较（n=40,±s,分）

注：†与对照组治疗后比较，P＜0.05。

2.4 两组治疗前后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平比较

两组治疗后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平较同组治疗前降低，且观察组治疗后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平均低于同期对照组，差异有统计学意义（t1=2.994,P1=0.003；t2=3.099,P2=0.003；t3=2.465,P3=0.016）。见表4。

表4 两组治疗前后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平比较（n=40,±s）

表4 两组治疗前后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平比较（n=40,±s）

注：†与对照组治疗后比较，P＜0.05。

2.5 两组不良反应发生情况

对照组出现1 例局部皮肤轻度瘙痒，观察组则有局部皮肤微红、轻度瘙痒各1 例。

3 讨论

一份国内大型流行病学数据显示，我国中老年人群中症状性KOA（即膝关节Kellgren Lawrence评分≥2 分，并伴有膝关节疼痛）的患病率约为8.1%，且随着患者的年龄增长而增高，并存在明显的性别、地域和区域差异，具体表现为女性高于男性（10.3%vs.5.7%），东部沿海地区（5.5%）和华北地区（5.4%）相对较低、西南（13.7%）和西北地区（10.8%）相对较高，农村地区高于城市地区［9］。LIU 等［10］研究发现，症状性KOA 可导致全因死亡率增加近1 倍；同时KOA 病因尚不明确，其发生与女性、关节损伤、年龄、肥胖等多种因素有关。膝关节疼痛及压痛是KOA 最为常见的临床表现，也是绝大多数KOA 患者就诊的第一主诉。KOA 所导致的慢性疼痛属于慢性肌肉骨骼疼痛，外用NSAIDs 是目前处方量最大、临床证据最充分的局部外用药物，具有直接作用于靶点、局部起效快、吸收入血运较少、全身不良反应轻微、对KOA 患者疼痛缓解与关节功能改善疗效确切、方便长期控制疼痛等诸多优势，其是KOA 所致慢性疼痛首选的药物疗法［11］。双氯芬酸二乙胺乳胶剂是一种常用的外用NSAIDs，患肢痛处给药可使本品有效成分直接穿透皮肤到达炎症区域，再主要通过抑制前列腺素合成的机制，以缓解急、慢性炎症反应而最终达到抗炎、镇痛等目的。

超声药物透入疗法是一种综合性理疗手段，一般认为超声波所引起的声能与振动电位，能够产生声微流、辐射压、热效应及声空化等物理效应，一方面可增强局部血液循环、促进局部疼痛缓解；另一方面还能增加皮肤组织或黏膜通透性，致使药物有效成分易于渗入至病灶部位。沈录峰等［12］报道显示，双氯芬酸二乙胺的药物成分在超声波作用下稳定，颈部应力性疼痛患者采用双氯芬酸二乙胺软膏作为超声传导基质的临床治疗效果较单纯超声波治疗更突出。LIAO 等［13］研究亦指出，超声波透入双氯芬酸钠凝胶适合治疗肌肉骨骼疾病，其中超声波可通过增加类风湿性关节炎大鼠模型皮肤通透性、增强双氯芬酸钠凝胶的传递等途径用以提高双氯芬酸钠凝胶的经皮渗透效果，从而对大鼠踝关节及其周围组织的炎症反应产生良好的抑制作用。此外《指南》［14］显示，中西医在KOA 的临床治疗中各有优势。KOA 所致慢性疼痛属中医痹症、骨痹等范畴，中医认为膝关节经络被风、寒、湿等邪气所闭塞，致使气血受阻、经脉凝滞，引起肌肉、关节、筋骨均失所养，发为本病。以经络学说为指导的中医外治法因具有效果显著、价格低廉及副作用小等优势，近年来被广泛用于KOA 的临床治疗中［15］。内外侧膝眼穴是中医外治疗法治疗痹症的要穴，二穴可扶正祛邪、祛风散寒、祛湿宣痹、行气活血、通络止痛，从而能够有效改善膝关节局部痹阻，以使气血调畅，肌肉、关节、筋骨都得以濡养。基于上述背景，本研究将入选的患者随机分为两组，其中观察组予以联合治疗（即外用+内外侧膝眼穴超声透入双氯芬酸二乙胺乳胶剂），对照组则单纯采取双氯芬酸二乙胺乳胶剂外用治疗，通过对比两组疗效发现，观察组在缓解膝关节疼痛上较对照组更迅速，且效果更佳；另外病情严重程度、膝关节功能及生活质量亦较对照组明显改善。究其原因，可能为低频超声波将作为耦合剂的双氯芬酸二乙胺电解为带电微粒，并在超声波能量作用下，经内外侧膝眼穴，被有效送入到KOA 所致慢性疼痛患者患侧膝关节病变部位，促使患处局部药物浓度进一步提高，从而更好、更快地发挥该外用NSAIDs 优良的抗炎镇痛作用，并有助于减轻患肢痛处周围软组织痉挛、抑制肉芽组织增生、缓解组织粘连、改善滑膜炎性病变等，进而对提高此类患者关节功能、延缓疾病进展等具有重要作用。

炎症对神经末梢的刺激作用往往是产生局部疼痛的重要原因之一。ESR 是反映炎症急性时相反应的可靠指标，其在急性炎症、组织破坏等许多病理情况下都可明显加快。CRP 为全身性炎症标志物，肝细胞在白细胞介素-6 等炎症介质刺激下，其会迅速、大量产生该急性时相蛋白。ESR、CRP 两者能够客观、可靠地反映KOA 所致慢性疼痛患者患侧膝关节炎症活动度和疾病活动度，且两者血清水平均随着患者病情的加重而逐渐升高［16］。MMP-9 是基质金属蛋白酶超家族中的一员，主要由患侧骨关节炎软骨下成骨细胞与活化的破骨细胞分泌，其表达水平随着骨关节炎严重程度增强而增加，MMP-9 作为Ⅳ型胶原酶，主要是通过过度降解软骨细胞外基质成分而加速软骨破坏，以利于血管内皮细胞迁移和血管腔形成，从而诱发血管翳（即在软骨内形成新生血管），还可通过消化骨基质，而诱导骨吸收，参与骨关节炎软骨下骨重建及引起骨囊变，最终导致患者慢性疼痛的加重［17］。本研究结果显示，观察组治疗后ESR 及血清CRP、MMP-9 水平均较对照组改善更为显著，提示采取外用+内外侧膝眼穴超声透入双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗在KOA 所致慢性疼痛的治疗上具有独特的优势。

综上所述，应用内外侧膝眼穴超声透入双氯芬酸二乙胺乳胶剂治疗KOA 所致慢性疼痛的整体疗效显著，其可迅速、有效地减轻患者的疼痛症状，降低患膝关节炎症活动度和疾病活动度，改善患膝关节功能，提高患者生活质量，延缓病情进展，且安全性好，值得临床推广研究。