帕博利珠单抗致相关性肠炎1例

关文卓，侯 昕，4，林 洁，陈 朔，农 英*

（ 1.中日友好医院 呼吸与危重症医学科，北京 100029；2.病理科，北京 100029；3.消化科，北京 100029；4.北京大学医学部，北京 100191）

患者男性，58 岁，咳嗽、咳痰5 个月。既往2 型糖尿病病史。2020年6月于我院查胸部CT 提示右肺下叶不规则团块影，行CT 引导下肺穿刺活检，病理提示腺癌，诊断为右肺腺癌（T4N0M0）IIIA 期，驱动基因阴性。术前给予培美曲塞及卡铂联合帕博利珠单抗治疗2 个疗程；2020年8月行右肺中下叶切除，术后予上述方案继续治疗6 个疗程，评估肿瘤稳定；此后予以帕博利珠单抗200mg 每3～4周1 次维持治疗，规律复查。2021年9月9日患者于我院行第18 次帕博利珠单抗200mg 免疫维持治疗。9月20日患者出现水样便，腹泻近20次/d，次日出现脓血便，当地医院考虑“缺血性肠病不除外”，予以止血药物治疗4d，患者症状有所好转，腹泻及脓血便消失，但停药后患者再次出现上述症状，为进一步诊治于2021年10月8日收住我科。入院后查血常规示血红蛋白147g/L，血小板112×109/L；血生化示丙氨酸氨基转移酶81IU/L，余未见异常；凝血常规未见异常；大便寄生虫、艰难梭菌检测等均阴性。入院当日夜间患者再次出现脓血便伴左下腹痛，查体：左下腹压痛，无明显反跳痛及肌紧张。腹部超声、肠系膜上下动脉CT 血管造影（CTA）未见异常；急诊行乙状肠镜示：全结直肠肠腔内见散在新鲜血迹、黏膜水肿及糜烂；以横结肠近脾曲至肛缘20cm 乙状结肠为重，病变严重处黏膜充血水肿明显，呈紫红色，表面黏膜糜烂及浅溃疡形成（图1、2，见封底）；病理示（距肛门口40cm）：黏膜急慢性炎，浅表糜烂，伴间质水肿及出血，腺体数量轻度减少，可见隐窝炎（图3、4，见封底）。该患者主要表现为腹痛、腹泻伴脓血便，无心律失常、腹部手术、动脉粥样硬化、血栓形成等导致缺血性肠病的高危因素，且相关检验检查未找到缺血性肠病、感染、肿瘤等致病依据，故此次发病考虑与帕博利珠治疗相关，诊断为免疫检查点抑制剂相关肠炎（广泛结肠型，G3级）。

图1 肠镜下降结肠近脾曲处病变：黏膜水肿、充血及糜烂。

图2 肠镜下乙状结肠病变：黏膜水肿、充血。

图3 降结肠近脾曲处组织（HE×100）：黏膜急慢性炎，浅表糜烂，腺体萎缩。

图4 降结肠近脾曲处组织活检（HE×200）：可见隐窝炎，间质内见中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞及淋巴细胞浸润，可见核碎。

治疗：①暂停免疫检查点抑制剂治疗，关注患者血压、心率及出血情况；②禁食水，予以肠外营养支持直至患者血便停止；③监测血常规、凝血常规、肝肾功等；④予甲强龙80mg Qd 静点2d，60mg Qd 静点2d，此后序贯强的松60mg Qd 口服，每4d 减量5mg；⑤同时予以奥美拉唑40mg Bid 静点抑酸治疗。用药3d 后患者腹痛、腹泻明显减轻，4d 后血便消失，排便次数1～2 次/d，2 周后复查便潜血阴性，病情平稳出院，口服激素缓慢减量。

讨论

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，最近十年间免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现，使肿瘤治疗取得了里程碑式的进展[1]。目前ICIs已广泛应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等肿瘤，主要包括作用于细胞毒性T 细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白（programmed cell death protein-1，PD-1）及程序性细胞死亡蛋白配体（programmed cell death protein ligand-1，PD-L1）。帕博利珠单抗属于PD-1 抑制剂，已被FDA 及NMPA 获批用于驱动基因阴性的转移性非小细胞肺癌的一线治疗[2]。尽管ICIs 为肿瘤治疗带来了巨大进展，但也引发了全新的医学难题，即免疫治疗相关不良事件（immune-related adverse events，irAE）。irAE 可累及全身多个器官，如肠道、肝脏、肺、垂体、甲状腺和皮肤等[3]，中重度irAE 需停药甚至永久停药，严重的irAE 甚至危及生命。ICIs 相关性肠炎的发生率为0.3%～7%[4]，国内报道病例数相对较少，腹泻是其最常见的表现，中位发生时间在用药后6 周，但也可以发生更晚，常为水样便，可同时伴腹痛、消化道出血等，严重时可发生致死性的消化道穿孔[4]。ICIs 相关性肠炎的诊断需要除外感染、血管病变、肿瘤及其它用药相关因素[5]。《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》建议对于G2 级及以上的腹泻患者推荐弯曲乙状结肠镜或结肠镜检查和组织活检[6]，用以除外肿瘤消化道转移、缺血性肠病等情况。此类疾病结肠镜下主要表现为黏膜的糜烂、溃疡、水肿，急性期病理常表现为中性粒细胞或嗜酸性粒细胞浸润，隐窝炎、隐窝脓肿及腺体萎缩或凋亡现象，可与传统慢性炎症性肠病进行鉴别，但慢性病变有时较炎症性肠病难以鉴别[6～8]。故当病变特异性不明显时，仔细询问用药史与肠道症状发生时间之间的关系，对明确诊断有重要意义。该患者PD-1 治疗过程中出现相关症状，且无其它致病高危因素，肠系膜上下动脉CTA 未见异常，肠镜下见黏膜充血、糜烂、水肿，病理提示黏膜炎症、隐窝炎，故考虑诊断为ICIs 相关性肠炎。按照《CSCO 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南2021》，该患者腹泻频率≥7次，分级为G3级，主要的治疗是糖皮质激素，如激素效果不佳，可考虑加用英夫利西单抗治疗[8]。该患者激素治疗后病情得到迅速改善，验证了ICIs 相关性肠炎诊断，亦得益于临床医师对irAE的高度警惕性及疾病鉴别能力，果断给予激素治疗，迅速缓解病情，避免了危及生命的严重不良反应的发生。本病例提示我们在使用ICIs治疗的人群中，当出现腹部症状时，特别是表现为腹痛、腹泻及脓血便时，应高度警惕ICIs 相关性肠炎的发生，提高对此类疾病的早期诊断和治疗对患者的预后有着极为重要的影响。

ICIs 相关性肠炎作为一类全新疾病，目前在我国报道病例数少，缺乏大规模对照研究，仅有小规模病例研究及病案报道为临床提供了一定诊治经验，未来可通过开展前瞻性队列研究为此类疾病的诊疗提供循证医学依据。