子宫颈小细胞神经内分泌癌乳腺转移1例诊治分析

董亚杰，张俊华，张友忠

山东大学齐鲁医院妇科，济南 250012

乳腺外恶性肿瘤转移到乳腺临床少见[1]。正确区分乳腺转移性肿瘤和原发恶性肿瘤非常重要，因为它决定了不同的治疗方式，并且预示着不良预后。乳腺转移瘤和原发肿瘤根据临床表现很难进行区分，明确诊断要基于组织样本的病理检查并结合病史和免疫组化检查。子宫颈小细胞神经内分泌癌（SCNEC）是一种罕见类型的子宫颈癌，发病率仅占所有子宫颈癌的1.4%[2]。临床表现缺乏特异性，诊断以病理形态学结合免疫组化检查为主。SCNEC恶性程度高，侵袭力强，早期即可出现子宫颈间质浸润、淋巴结和血液系统转移，预后较其他普通类型子宫颈癌差[3-4]。由于这类肿瘤罕见，尚缺乏足够的前瞻性研究来指导治疗。目前治疗主要借鉴常见子宫颈癌或肺小细胞神经内分泌癌的治疗方案。对于早期SCNEC，可进行根治性子宫切除术，然后进行辅助化疗；对于局部晚期和转移性肿瘤，可采用多种策略，包括同步放化疗、新辅助化疗后手术或单独化疗。SCNEC乳腺转移非常罕见，我们检索国内外文献，发现自1987年至今只有9例相关报道[5-12]。现对1例SCNEC乳腺转移病例资料进行回顾性分析，对本病的诊治方法及预后情况进行探讨。

1 临床资料

患者女，29岁，2017年10月10日于外院足月妊娠经阴分娩时发现有子宫颈赘生物脱出，赘生物病理检查见形态一致小细胞增生，可疑肿瘤。结合免疫组化结果，符合神经内分泌癌、小细胞癌。患者分娩1个月后仍有阴道不规则流血，为求进一步诊治就诊于我院。妇科查体见外阴已婚已产式；阴道畅；子宫颈正常大小，充血，12：00～3：00呈脑回样隆起，大小1.5 cm×0.7 cm，接触出血明显；宫体后位，活动可；双附件区未触及明显异常。三合诊：宫旁组织及主骶韧带未触及明显增厚。既往史、家族史无特殊。结合病史诊断为SCNEC Ⅰ b1期。入院完善相关检查，头、颈、胸腹、盆腔平扫+增强CT检查无明显异常，盆腔内未见明显肿大淋巴结。于2017年11月10日行腹腔镜下广泛子宫+双侧输卵管切除+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉旁淋巴结取样+双侧卵巢悬吊术。术中探查见子宫前位、正常大小、形态规则，双侧附件外观未见明显异常，盆腔及腹主动脉旁未见肿大淋巴结。术后病理提示子宫颈小细胞神经内分泌癌（图1），肿瘤切面1.5 cm×1.1 cm，侵及子宫颈管壁全层3/5处；脉管内查见多灶性癌栓；左右子宫旁及阴道壁断端未查见癌细胞。左盆腔淋巴结11枚送检，其中3枚查见转移癌（3/11）；右盆腔淋巴结16枚、腹主动脉旁淋巴结4枚送检，均未查见转移癌。增生期子宫内膜，双输卵管大致正常，左侧伴系膜囊肿。免疫组化：嗜铬粒蛋白A（CgA）阳性，突触素（Syn）阳性，神经细胞黏附分子（NCAM，又名CD56）阳性，Ki-67阳性率约90%。术后进行6次紫杉醇+顺铂方案化疗、28次盆腔外照射、5次阴道近距离照射治疗，2018年4月30日结束治疗。术后随访跟踪近2年，患者未出现明显异常。

图1 患者子宫颈组织HE染色图像

2019年10月患者自扪及右乳肿块，有触痛，偶有胀痛，与月经无关；表面皮肤无红肿破溃，乳头无凹陷；无发热，无乳头溢血、溢液。就诊于我院乳腺外科。专科查体：右乳6：00位可触及2.0 cm×1.0 cm质硬肿块，活动度差，边界清。右腋窝触及一肿大、质硬淋巴结，大小2.5 cm×1.5 cm，可推动。左乳未触及明显肿块，左腋窝及锁骨上未查见明显异常。双乳皮肤及皮下未见明显异常，无乳头溢液。乳腺超声检查示右乳头下方距乳头1.8 cm处见一极低回声结节，大小约0.6 cm×0.3 cm，边界清晰，乳腺影像报告及数据系统分类为3类。左乳外上象限见两个低回声结节，大小分别为0.9 cm×0.5 cm、0.5 cm×0.3 cm，边界清晰。右腋窝见一肿大淋巴结，大小约1.8 cm×1.4 cm。左腋窝未见肿大淋巴结。行右乳肿块核芯针穿刺活检术+右腋窝淋巴结细针穿刺术。右乳肿块穿刺活检病理提示右乳乳腺组织内查见小细胞神经内分泌癌（图2），脉管内查见癌栓，结合临床病史，符合SCNEC乳腺组织内转移。免疫组化：Syn阳性，CD56阳性，CgA阳性，雌激素受体阴性，孕激素受体阴性，人表皮生长因子受体阴性，Ki-67阳性率80%。右腋窝淋巴结针吸细胞学检查可查见癌细胞。进一步行正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）检查示：子宫颈癌术后，未见明显肿瘤局部复发征象；结合病理提示右乳腺癌伴右侧胸肌下、右侧腋窝淋巴结转移[右乳内见多发局限性高度摄取氟代脱氧葡萄糖（FDG）的结节状软组织影，边界不清，较大者经线约2.0 cm]；左乳外上象限结节状软组织影及右肺结节中高度摄取FDG，恶性病变不除外；左肺下叶良性微小结节；胸腺增生；提示肝内良性病灶（小囊肿？）。18F-FDG、PET-CT全身检查（颅脑至股上段）无其他明显异常发现。根据患者检查结果，诊断为SCNEC乳腺转移，遂入我院妇科进一步治疗。2020年1月14日给予顺铂+依托泊苷化疗1次。2020年2月11日给予顺铂+依托泊苷+信迪利单抗联合治疗1次。2020年3月3日给予白蛋白紫杉醇+卡铂+信迪利单抗联合治疗1次，同时行外照射（右乳腺+淋巴结引流区）25次。2020年3月26日给予白蛋白紫杉醇+卡铂化疗1次。2020年4月27日给予白蛋白紫杉醇+奈达铂+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗联合治疗1次。2020年5月25日给予卡瑞利珠单抗治疗1次。2020年5月28日复查PET-CT：结合病史，子宫颈癌术后，阴道残端未见异常代谢；右侧乳腺转移治疗后，局部未见高代谢；右侧腋窝、右侧胸壁肌间、右侧内乳区淋巴结转移伴高代谢；左侧肾上腺区转移伴高代谢；肝周包膜转移伴高代谢；腹腔胰头前方小淋巴结伴高代谢，考虑转移；右肺上叶小结节，未见高代谢，结合患者既往CT影像动态观察，考虑转移治疗后改变；左侧臀部皮下脂肪间隙略高代谢，建议观察。根据患者PET-CT结果，考虑为SCNEC乳腺转移、肝周转移、左侧肾上腺转移，提示患者在接受治疗过程中出现疾病进展。2020年6月2日给予多西他赛+伊利替康+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗联合治疗1次。患者在治疗期间一般情况尚可，出现Ⅲ度骨髓抑制及Ⅱ度胃肠道反应，无其他明显不良反应。2020年7月病灶全身多处转移，最终因呼吸衰竭死亡。

图2 患者乳腺包块穿刺活检标本HE染色图像

2 讨论

乳腺外恶性肿瘤转移到乳腺的发生率很低，大多数转移到乳腺的肿瘤来自恶性黑色素瘤、白血病、淋巴瘤及肺癌、胃癌、前列腺癌和卵巢癌[13]。来自原发性子宫颈癌的乳腺转移很少报道，一般通过血行或淋巴途径转移[14]。我们检索国内外文献，发现自1987年至今只有9例关于子宫颈小细胞癌乳腺转移的报道，其中6例为个案报道，3例是在病例分析中提及。所有9例报道中，仅有1例是在妊娠期诊断的SCNEC，与本病例相似。SCNEC远处转移多见于骨、肝、肺、淋巴结和其他软组织，但乳腺转移非常罕见[8]。大多数患者表现为单一可触及的乳腺肿块，无痛、质硬、活动度好，少有皮肤和胸壁的侵犯。影像学检查肿块边界清晰，钙化和毛刺征少见。在报道的子宫颈小细胞癌乳腺转移的8例患者中，除了2例未记录相关主诉及辅助检查，余6例均为患者自行扪及乳腺肿块或影像学检查发现乳腺肿块，4例表现为单侧乳腺的单发肿块，2例表现为双侧乳腺的多发肿块。因此，根据临床表现很难区分原发性和转移性乳腺肿瘤。尽管乳腺X线检查和超声检查可以提供一部分鉴别诊断依据，但明确诊断还要基于组织病理学检查，病史和免疫组化检查同样是诊断的必要条件。本例患者乳腺穿刺活检病理和免疫组化结果提示肿瘤细胞为SCNEC来源，与子宫颈癌病理类型相符，乳腺转移的诊断明确。

SCNEC通常被认为是肺小细胞癌的肺外变体，其发病率仅占所有子宫颈癌病例的1.4%[2]。该病诊断以病理检查为主，HE染色图像类似于肺和其他部位的小细胞癌，肿瘤由低分化的小细胞组成，细胞核深染，细胞质稀少，核仁不明显。组织学上可以看到有丝分裂象和坏死增加。CgA、Syn、CD56和神经元特异性烯醇化酶染色可以提高诊断的准确率。然而，神经内分泌标志物阳性并不是诊断所必须的[15]。本病例同时进行了Syn、CD56、CgA染色，均呈阳性。文献报道的7例个案中，5例均有至少一种神经内分泌标志物阳性，另外2篇文献未对免疫组化染色情况进行描述。这与文献报道88%～100%的SCNEC病例中至少存在一种神经内分泌标志物阳性相一致[16]。SCNEC恶性程度高，侵袭力强，早期即可出现子宫颈间质浸润、淋巴结转移和血行转移。文献报道的7例病例中，除2例未进行相关描述外，其余5例在初次诊断时即伴有盆腔淋巴结转移。本例患者在初次诊断时也已经出现了血行转移及淋巴结转移。

SCNEC的复发频率和方式往往与其他类型子宫颈癌存在差异，其治疗也不同于其他类型的子宫颈癌[16]。由于SCNEC病例少见，尚缺乏足够的前瞻性研究数据来指导治疗决策，但2011年的美国妇科肿瘤学会、2014年的妇科肿瘤协作组、2020年的美国国立综合癌症网络[17-19]已经根据专家意见和现有的回顾性文献发布了共识指南，主张采用手术和放化疗联合的综合治疗。早期患者首选根治性子宫切除+盆腔淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结取样术，术后行化疗或化疗联合放疗，目前以铂类为基础的化疗（顺铂/卡铂+依托泊苷）是较为推荐的化疗方案。对于早期但肿瘤体积较大（直径＞4 cm）的患者，建议先进行新辅助化疗，然后行间隙性全子宫切除术，术后辅助性放疗或放疗联合化疗。局部晚期患者采用同期放化疗，然后进行全身化疗。已经发生远处转移的患者采用姑息治疗。本例患者为青年女性，因病变局限，行根治性手术治疗，术后予联合放化疗，术后23个月发现乳腺占位。乳腺转移性肿瘤的患者总体预后差，中位生存期为10个月。这类患者的治疗方式尚未确定，可选择GOG240研究中采用的三药联合方案，即拓扑替康、紫杉醇和贝伐珠单抗。使用该方案的患者无进展生存期为8个月，较其他方案延长了4个月。对于初次复发或进展的SCNEC患者，推荐拓扑替康、紫杉醇和贝伐单抗三药联合方案，并进行分子标志物检测、PD-L1和错配修复基因检测，提供个体化治疗方案[20]。乳房切除术可能对一些大病灶、合并炎症和坏死的患者有缓解作用。本例患者在诊断乳腺转移后给予放化疗等联合治疗，在治疗过程中（术后31个月、发现乳腺转移后8个月）复查PET-CT时乳腺转移病灶明显缩小，但又发现了肝周和肾上腺的转移病灶，术后32个月，患者因肿瘤全身多处转移、呼吸衰竭死亡。

综上所述，对于既往有恶性肿瘤病史的患者，如发现乳腺占位，需考虑转移性乳腺癌的可能，可行穿刺活检获取病理诊断，避免不必要的手术。SCNEC预后较差，发生远处转移的晚期患者可采取化疗和局部放疗或局部病灶切除术治疗。