IgG4-RD 的诊断的发展与展望

2022-07-28王海欣赵建荣

世界最新医学信息文摘 2022年6期

王海欣，赵建荣

(内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特 010031)

0 引言

IgG4 相关性疾病(IgG4relateddisease，IgG4-RD)是一种公认的可累及全身各器官的免疫介导的纤维炎症性疾病，以受累器官的肿大或肿胀、富含IgG4 阳性浆细胞的致密淋巴浆细胞浸润，组织纤维化，以及(但并非总是)血清IgG4 浓度升高为特征[1]。在21 世纪初，Hamano 等发现自身免疫性胰腺炎就与升高的血清IgG4 浓度有关[2]，此时其被描述为独立的与IgG4 相关的临床疾病。而后，在日本的一个学术会议上建议将这种IgG4 疾病使用一个统一的名称，即“ IgG4 相关性疾病”。[3]随着医学的进一步迅速发展，越来越多的已发现的临床疾病(有些甚至已发现百年)可能是IgG4-RD在各个器官的表现，例如I 型自身免疫性胰腺炎，Küttner 肿瘤(慢性硬化性颌下腺炎)，Mikulicz 综合征(泪腺唾液腺肥大综合症)，多灶性纤维硬化，腹膜后纤维化等等(详见附表1)。

对于IgG4-RD 全面的临床诊断标准仍未共识。目前病理学家提出的病理诊断大致是可靠的，但临床中往往很难有完全符合病理诊断的情况出现，且因为其对于糖皮质激素治疗的反应性良好，因而在临床工作实际的过程中，更难得到有效的病理，所以不依赖病理诊断的IgG4 的诊断标准亟待出现，各个国家与组织也在为此努力，但目前仍没有得出共识。本文着力于对国际上IgG4-RD 诊断标准的发展、内容特点以及其差异度等进行系统介绍和讨论，并凭籍自身的临床和研究经验，对IgG4-RD 的诊断提出展望，希望对该病的诊断、治疗及研究有所裨益。

1 目前IgG4-RD 的主要诊断标准的比较及其特点

IgG4-RD 因其可能与恶性肿瘤、感染或其他免疫介导的疾病相混淆(如干燥综合征或抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关的血管炎)，且疾病进展可导致器官功能障碍、器官衰竭和死亡。因此IgG4-RD 的诊断便显的尤为重要，合适的诊断标准能够有效的减少误诊与漏诊，尽最大可能减少患者痛苦以及医疗资源的浪费。早期IgG4-RD 的诊断主要通过疑似肿瘤患者的手术标本的病理中发现的。从这些大量的病理样本中病理学家们总结了IgG4-RD 特征的发现，即淋巴浆细胞浸润、席纹式纤维化、闭塞性静脉炎和明显的IgG4+浆细胞浸润等[1]。在这样的背景下，世界各个医疗研究团队纷纷制定了相关的器官特异的IgG4-RD 的诊断标准，如IgG4 相关性胰腺炎(1 型自身免疫性胰腺炎)[4]、IgG4 相关性肾脏病[5]、IgG4 相关硬化性胆管炎[6]等等。(本文不在此详细列举各个器官的诊断标准，如需浏览，可详细查阅浏览相对应的诊断标准。)

在这样的背景下2011 日本厚生劳动省在比较与总结了各个器官的IgG4-RD 的特点，制定了第一个全面的临床的IgG4-RD 的诊断标准。(详见附表2)之后随着对于IgG4-RD 的不断的认识以及对现有诊断标准的改进，2019 年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟制定了对IgG4 相关疾病的分类标准(详见附表3)。

1.1 2011 年 IgG4 相关疾病的综合诊断标准

2011 年日本厚生劳动省在比较与总结了各个器官的IgG4-RD 的特点，制定了第一个IgG4-RD 的诊断标准，即IgG4 相关疾病的综合诊断标准(Comprehensive Diagnostic Criteria for IgG4-Related disease)[7]该标准是日本厚生劳动省下两个研究小组从“组织纤维化”与“淋巴细胞增殖”两个角度出发，共同合作讨论后制定出来的。其主要的过程是将诊断项目由临床观察结果、血液观察结果、病理组织观察结果3 个项目组成。即(1)在临床上发现单一或多个内脏器官特征性的弥漫性或局限性肿大、肿瘤、结节、肥厚性病变；(2)在血液学上发现高IgG4 血症(135 mg/dL 以上)；(3)在病理组织学上，有以下两个方面：其一是组织所见：发现明显的淋巴细胞、浆细胞的浸润和纤维化。其二是IgG4 阳性浆细胞浸润：IgG4/IgG 阳性细胞比40%以上，并且IgG4 阳性浆细胞超过10/HPF，通过对3 个项目组合，结果分为确诊组(Definite)：(1)+(2)+(3)、准确诊组(Probable)：(1)+(2)、疑诊组(Possible)：(1)+(3)和其他疾患(denial)4 个组。确诊组即确诊IgG4-RD。在准确诊组(Probable)、疑诊组(Possible)中，需要通过与各个器官的特异性诊断标准相结合以进一步诊断。该诊断标准由于重视病理组织的诊断结果和不推荐糖皮质激素的诊断性治疗，因此在临床上难以得到活检材料的内脏器官病变的诊断灵敏度并不一定高。

其主要特点是：1) 各器官特异性病变的专科医师以外的临床医师也可以使用；2) 以能够与各内脏器官的诊断基准并用为前提；3) 尽量简洁化；4) 为了排除鉴别中最重要的恶性肿瘤，重视病理组织所见；5) 不推荐类固醇的诊断性治疗。但是，该综标准在应用中也存在着以下缺点：1) 血清IgG4 浓度对于IgG4-RD 其特异性较低，使用其作为IgG4-RD 可靠性不够强，血清IgG4 浓度升高在其他几种疾病中观察到，如自身免疫性疾病、特应性疾病和癌症[8]； 2)IgG4-RD 的病理样本获得率较低：这主要包括三方面，一是对于IgG4 相关性垂体炎、IgG4 相关性腹膜纤维化等特异器官的IgG4-RD 难以取到活检标本；二是IgG4-RD 对糖皮质激素较为敏感，因而在临床中往往在实验性治疗后即可取得良好的疗效而不需要相关的病理活检，三是活检的敏感性较低，在具体操作中往往难以取到合适的标本。

1.2 2019 年ACR / EULAR 制定了IgG4-RD 分类标准

2019 年ACR / EULAR 制定了IgG4-RD 分类标准(The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria)。[9]该标准是通过观察和分析1900 样本量的病例和不同专业领域的专家应用多准则决策分析创建的一个具有高特异性(97.8%)，同时保留中等程度的高敏感性(82%)的基于临床，血清学和放射学检查结果而可无需进行IgG4-RD 组织活检一套分类标准。该诊断标准将诊断分为三个步骤，一是进入标准，即有特征性的临床、病理、影像表现可进入该标准；二是排除标准，即排除非IgG4-RD的相关的临床特征、放射表现、病理特征和已知的诊断；三是纳入标准，即对相关患者的病理学、血清学以及器官的表现赋予不同权重的评分，得分大于等于20 最终确诊。简之，只有通过进入标准，拒绝排除标准，纳入标准得分大于等于20 分的才可进行诊断。其特点主要是：(1)引入了排除标准，大大的提高了诊断的特异性(在验证序列中性能提高了约10%)；(2) 该标准符合目前对于IgG4-RD 的认识，其目标定位于无需病理结果即可有很高的特异性的诊断符合当前临床的需要，为临床医生在实际工作中多方面考量疾病提供了依据；(3)相较于2011 日本综合诊断标准，该分类标准不必再让临床医生逐个查阅各个器官的特异的诊断标准。

但是，虽然该标准在诊断IgG4-RD 中有着里程碑式的意义，但目前发现其仍有不足。(1)有文献指出在虽然该标准有着很高的特异性，但是在某些器官中其敏感性仍比较低下，远比其报道值低[10]，诊断标准的进一步的验证和改善还有赖于进一步大规模的病例研究。(2)IgG4 分子在IgG4-RD 中并不占有中心地位，在血清学中能否找到较IgG4 分子更好的筛检对象有赖于免疫学及病理生理的研究的进步，2019 诊断标准在其进入标准中缺少有效的血清学标记物，在临床诊断中，难以进行简便快速的诊断判断。

2 讨论

在笔者阅读大量文献及结合自身临床工作经验发现目前存在着以下几点问题，并藉由这些问题就以下几点进行讨论，以其对该病的诊断、治疗及研究有所裨益。

2.1 病理诊断要不要做？

在大多数情况下，组织活检是诊断的金标准，IgG4-RD 的所有器官的组织学外观都是相似的，其主要特点即淋巴浆细胞性浸润、闭塞性静脉炎和席纹状纤维化。[11]然而，一些更具器官特异性的变化值得注意。闭塞性动脉炎和局灶性中性粒细胞浸润均可发生在肺部，这两种情况在其他器官中很少见。闭塞性动脉炎缺乏许多系统性血管炎的典型血管壁坏死。IgG4 相关肺部疾病的中性粒细胞浸润通常见于肺泡间隙。其他器官之间的微小病理差异包括泪腺和淋巴结内没有片状纤维束，唾液腺、泪腺、淋巴结和肾脏中闭塞性静脉炎的发生率较低。

在2011 年综合诊断标准中强调了病理诊断的作用，而2019 年分类诊断标准却致力于减少病理活检。关于IgG4-RD，临床中最大的问题便是是否取病理活检的问题。取病理是一把双刃剑，一方面病理诊断有利于进一步明确诊断，但另一方面是病理活检不仅属于有创操作，有一定的风险，同时是还容易出现难以获得有效标本的情况，而且该病对糖皮质激素敏感[12]，临床中往往权衡利弊后用糖皮质激素诊断性治疗，这更加大大减少了病理活检的必要性与可行性。2019 年诊断标准其制定的目的便是制定一套不基于病理诊断的诊断标准，同时该标准有很高的特异性以及中等程度的敏感性，所以目前建议运用其作为IgG4-RD 的诊断标准，但因其制定较新，目前尚未普及，在国内也没有大规模的多中心的病例研究，其可靠性需要进一步验证。因此，笔者认为，在全面评估后，肿物可疑为肿瘤的患者以及糖皮质激素治疗无效患者，可积极行病理诊断以明确诊治。在进行IgG4-RD 相关科研工作时，尤其是有关IgG4 与肿瘤关系的研究，若只根据2019 分类标准进行诊断，有可能将其他潜在恶性疾患误诊为 IgG4-RD 而纳入研究。从而导致过高估计 IgG4-RD 的恶性转化率。

因此，建议在常规临床诊疗实践中酌情进行活检，进行IgG4-RD 相关科研工作时则必须进行活检。

2.2 是否还需要使用器官特异性的IgG4-RD标准？

目前在临床工作中，有大量的与IgG4-RD 相关的诊断标准，并且有些IgG4-RD 诊断标准早已在国际取得广泛共识并在专科中运用多年，尤其是I 型自身免疫性胰腺炎之对于普外科，米库利兹病对于口腔科等等。在临床中便出现了这样的现象：在有着成熟的IgG4-RD 的相关特异性标准的专科中往往按照特异性的IgG4-RD 诊断标准施行，在非专科中往往通过2011 全面诊断标准施行。但是这样做便产生了如下问题：(1)专科医生如何减少该病的漏诊；(2)非专科医生如何减少该病的误诊。

最新IgG4-RD 的2019 的分类标准虽然包含了器官特异性的诊断，但目前其可靠性还没有得到广泛的证实，有些IgG4-RD 的器官特异性疾病(如米库利兹病、1 型自身免疫性胰腺炎)已经发现了几十年，甚至上百年，在其领域中已经形成了一套完整的诊断、治疗及预后的系统，这是目前IgG4 的诊断标准所不具备的，并且有报道表明其对于某些器官特异性疾病来说，敏感性过低[10]，因而在诊断IgG4-RD 困难时，需要。在2011 全面诊断标准建议将该标准与器官特异的IgG4-RD 并轨使用，这在一定程度上增加了诊断的敏感性，但在临床工作中这样做过于繁琐，对于国内非专科医生来说，这样的诊断要求是比较困难的。鉴于此，其仍需要时间来不断检验和调整。故而笔者建议普通非专科的临床医生不需要使用特异性器官发IgG4-RD 标准，使用2019 分类标准即可，而专科医生需要将2者串联使用。

2.3 IgG4 分子的升高对于诊断是否有用？

IgG4-RD 的起源与命名便是关于IgG4 分子特异性升高的疾病，但目前研究表明一方面IgG4 分子在IgG4-RD 的诊断中仅有不高的特异性与敏感性[13]，反而是T 淋巴细胞亚群的作用逐渐凸显[14-16]，另一方面IgG4 浆细胞富集可以出现在其他炎症性和肿瘤性疾病中。因而IgG4 分子在IgG4 的诊断判断中价值受限。目前临床上仍广泛采用2011综合诊断标准，所以往往以IgG4 分子大于等于135mg/dl 作为筛查IgG4-RD 的指标，这显然是不大合理的。2019 年分类诊断标准仅仅将IgG4 与IgG4 与总IgG 的比率作为纳入标准的一项评分，而不是进入标准的一部分，这是符合目前疾病认识程度的。广大的临床工作者需要改变IgG4 升高是IgG4-RD 的充要条件这样的观念。

今后IgG4-RD 的诊断仍依赖于免疫学及遗传病学的进展。IgG4 分子与其它IgG 分子不同，在生理情况下，起到了免疫保护作用[17]，但其在IgG4-RD 中的作用仍不明。同时，IgG4-RD 与T 细胞密切相关，如：Wang L 等[16]对8 例IgG4-RD 患者CD4+ T 细胞的研究发现，IgG4-RD 患者的TCR(T细胞抗原受体)与健康对照组存在差异，还鉴定了IgG4-RD 特异性TCR 序列。今后IgG4-RD 的诊断试验可能是和T 细胞与IgG4 相互作用网络中的中心因子或与基因检测相关。目前有报道指出小鼠的IgG4 模型[18]，进一步的研究仍在进行中。

因此，IgG4 与IgG4 与总IgG 的比率不能作为诊断IgG4-RD 的充要条件。更特异的诊断试验研究仍需进行

总结，目前对IgG4-RD 诊断标准仍没有统一的认识，笔者结合切身的临床和研究经验，将2011 年IgG4-RD 综合诊断标准与2019 年IgG4-RD 分类标准进行综述与比较，建议：①使用2019 年IgG4-RD 分类标准，对临床上可疑的IgG4-RD 患者进行诊断。当与肿瘤分别不清或糖皮质激素治疗无效时，建议做病理活检；进行IgG4-RD 科研工作时，必须做活检；②临床上对于有器官特异的IgG4-RD 患者，建议将2019 年分类标准与器官特异的IgG4-RD 诊断标准串联使用；③应改变IgG4-RD 便是IgG4 分子升高的认识。同时，仍需要更多的研究对诊断标准的特异性进行探讨，随着对疾病认识的深入和诊断技术的发展，尤其是免疫学和基因技术的发展，不断完善诊断标准。