低剂量托伐普坦成功治疗老年冠心病合并顽固性低钠血症1例报道并相关文献复习

陈晓雯 马瑶 马文珠 王连生

冠心病慢性心力衰竭合并低钠血症的老年病人并不少见，托伐普坦作为一种新型利尿剂，不仅可以矫正顽固性低钠血症，还可以改善预后。本文报道1例低剂量托伐普坦成功治疗老年女性冠心病合并顽固性低钠血症的病例，同时对老年冠心病病人低钠血症发生的机制、治疗方案以及低剂量托伐普坦治疗的有效性和安全性进行讨论，以期为托伐普坦治疗老年心源性慢性低钠血症从低剂量起始提供理论依据。

1 临床资料

病人女，82岁，因“反复胸闷胸痛25年，发现血钠降低4月余”于2020年12月29日入院。病人1995年因胸痛查心电图提示心房颤动，2002年于我院行房颤射频消融术，2006年因冠心病在我院行冠状动脉搭桥手术，术后偶有心前区隐痛。2010年病人再发胸痛行血管内超声提示左主干末端74.7%面积狭窄，在病变处植入支架一枚。术后病人长期口服抗血小板聚集、降血脂、利尿剂(呋塞米20 mg/d，螺内酯20 mg/d，均口服2年以上)、扩张冠状动脉、营养心肌等药物。2020年8月，病人感乏力、头晕、胸闷不适，我院测电解质：血钠为125.5 mmol/L，血钾为4.44 mmol/L，血氯为89.3 mmol/L，予口服及静脉补充氯化钠(0.9%氯化钠250 mL静脉滴注，10%氯化钠20 mL口服)后，仍不能纠正低钠血症。2020年11月27日测血钠为122.4 mmol/L，血钾、氯正常，停用所有利尿剂(呋塞米+螺内酯)，并予充分补充盐溶液后血钠无明显升高。2020年12月24日测血钠为119.8 mmol/L，血氯为87.4 mmol/L，自诉有胸闷胸痛，既往有高血压、2型糖尿病病史。

查体：血压115/55 mmHg，双肺听诊呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音，心率65次/min，律齐，心尖搏动位于左侧第五肋间锁骨中线内侧0.5 cm，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢轻度凹陷性水肿。

辅助检查：生化：血钠为124.8 mmol/L，血钾为4.18 mmol/L，血氯为95.4 mmol/L，血钙为2.11 mmol/L，血浆渗透压为270 mmol/L，血肌酐为64.2μmol/L，BUN为6.28 mmol/L，血清葡萄糖为5.48 mmol/L；末端B型利钠肽原(NT-proBNP)为754.8 pg/mL；高敏肌钙蛋白T为45.72 ng/L。心肌酶谱、甲状腺功能、肿瘤标志物甲胎蛋白及癌胚抗原等均无异常。心电图：窦性心律，Ⅰ度房室传导阻滞。超声心动图：LVEF为65.6%，左室舒张功能减退，中度三尖瓣关闭不全。

诊疗经过：入院后予氯吡格雷抗血小板聚集，他汀类调脂稳定斑块，单硝酸异山梨酯扩张冠状动脉，倍他乐克控制心室率，盐酸曲美他嗪保护心肌后，病人胸痛胸闷症状明显好转。入院后限制病人饮水，每日口服10%氯化钠溶液30～40 mL，2020年12月31日复查血钠为124.5 mmol/L。内分泌科会诊后，查尿钠为154.3 mmol/L，24 h尿钠为524.6 mmol/L，24 h尿量为3400 mL。血浆皮质醇(8:00 AM)为313.7nmol/L，血浆促肾上腺皮质激素(8:00 AM)为18.9 pg/mL，24 h尿游离皮质醇为901 nmoL/L，促卵泡生成素、促黄体激素、泌乳素、雌二醇、肾素、血管紧张素、醛固酮等无异常。结合以上检查及病史考虑心功能不全引起的稀释性低钠血症。2021年1月1日起每日予10%氯化钠40 mL+0.9%氯化钠250 mL静脉滴注，10%氯化钠20～40 mL口服，1月2日起连续3日监测均提示低钠(图1)。1月5日病人出院，停止口服及静脉补钠，予托伐普坦7.5 mg口服，嘱病人出院后每3日口服托伐普坦7.5 mg。1月12日复查血钠为137.1 mmol/L，1月18日血钠为139.4 mmol/L，嘱病人改为每半个月口服托伐普坦15 mg，后病人少服用半个月的药物。2月27日测血钠为124.6 mmol/L，当日予托伐普坦7.5 mg口服。3月2日测血钠为135.4 mmol/L，血浆渗透压为287 mmol/L。现病人每周口服托伐普坦15 mg，定期随访血钠、氯水平均正常。

图1 使用低剂量托伐普坦治疗前后监测血钠水平

2 讨论

低钠血症是指血清钠低于135 mmol/L的病理生理状态，是临床上较为常见的一种电解质紊乱。本例病人血浆渗透压为270 mmol/L，为低渗性低钠血症，病人甲状腺功能、皮质激素、肾功能检测均无异常，无大量饮水行为，且停用利尿剂后低钠血症仍不能纠正，结合其病史，考虑为慢性心力衰竭相关低钠血症。

流行病学研究表明，低钠血症的发病率随着年龄增长而升高，合并冠状动脉疾病的老年人群患病率显著增加[1]。临床上，冠心病慢性心力衰竭合并低钠血症的病人并不少见，其发生的主要原因有：(1)冠心病病人多为中老年人，胃肠道消化功能减弱，且常有限盐饮食，氯化钠摄入不足；(2)长期不当使用利尿剂，促进体内钠的排出；(3)冠心病心功能不全病人有效循环血容量减少，抗利尿激素非渗透性分泌增加，促进肾远曲小管对水的重吸收，造成稀释性低钠血症[2]；(4)肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活导致水钠潴留，水潴留较钠潴留更为严重，也会导致稀释性低钠血症。

有研究证实低钠血症与冠心病及慢性心力衰竭的预后不良独立相关，且低钠血症程度越重，不良事件(包括再入院、住院时间延长、死亡)的发生率越高[3]。因此要及时纠正此类病人的低钠血症，改善远期预后。《中国心力衰竭患者离子管理专家共识》[4]指出，针对心源性慢性低渗性低钠血症，治疗原则为去除诱因、针对病因，在治疗低钠血症的同时，要注意防治其他电解质紊乱。控制液体量摄入、适当限盐是此类疾病最基本的治疗方案，但效果有限。静脉或口服高浓度氯化钠溶液直接补钠也是常用治疗手段，但是静脉补钠会增加心脏前负荷，加重心力衰竭，也可能矫正过度而危及生命。目前多推荐高渗盐水联合袢利尿剂的治疗方式[5]。相较于传统利尿剂，托伐普坦——精氨酸血管加压素(arginine vasopressin，AVP)受体拮抗剂，作为新型利尿剂阻断了血管加压素与肾集合管上V2受体的结合，促进游离水的排泄[6]，可以在不激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、不影响电解质代谢、肾功能损伤小的情况下矫正低血钠。EVEREST研究显示，该药物可提高心力衰竭合并低钠血症病人的远期预后，降低死亡率[7]。

本例病人是冠心病、心房颤动、高血压、慢性心力衰竭合并慢性低钠血症的高龄病人，反复静脉以及口服补充氯化钠溶液均不能矫正低钠，《老年患者低钠血症的诊治中国专家建议》[8]中指出，托伐普坦的推荐剂量为15～60 mg/d，但较为虚弱的老年病人可由7.5 mg/d逐渐加量使用，本例病人每3日口服7.5 mg托伐普坦，远低于推荐剂量，但治疗效果显著。一项小规模临床研究表明，小剂量(7.5 mg/d)的托伐普坦可有效降低平均肺动脉楔压、平均右房压、肺血管阻力指数，改善血流动力学水平[9]。荟萃分析显示，相较于单一的传统利尿剂(袢利尿剂、噻嗪类利尿剂)，联合使用低剂量(7.5～15 mg/d)的托伐普坦可有效减轻心力衰竭病人的肾功能损伤，而高剂量(30 mg/d及以上)的托伐普坦则无此作用[10]。托伐普坦在日本上市后的中期监督报告首次报道初始剂量15 mg/d是诱发高钠血症这一不良反应的危险因素，与使用低剂量(3.75～15 mg/d)的托伐普坦相比，15 mg/d的初始剂量是预测高钠血症发生的独立因素[11]。因此，针对类似本例的老年冠心病合并顽固性低钠血症病人，托伐普坦以低剂量起始更为安全、有效。

目前国内尚未发表类似低剂量托伐普坦成功治疗反复多次补钠难以纠正的心源性慢性低渗性低钠血症的病例报道。在实际临床工作中，面对此类冠心病心功能不全合并顽固性低钠血症的病人，我们应从小剂量托伐普坦起始，及时复查血钠水平，根据情况调整药物剂量，寻找最合适的治疗方案。本例病人停药1周后再发低钠血症，故为保证有效的血药浓度，保障治疗效果，病人需按时规律服药，定期监测其电解质水平，避免突然停药断药导致的病情反复。该例病人现已改为每周口服托伐普坦15 mg，定期复查血钠、氯水平均正常，但仍需进一步随访观察疗效。