糖尿病与衰弱相关研究进展

仰孝群 欧阳晓俊

糖尿病是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题[1]。中国是糖尿病病人最多的国家，2021年国内患病总人数估计超过1.4亿，到2045年将达到1.74亿，其中老年糖尿病患病率达到30%[2]。关于衰弱的定义，虽然国际上并没有统一的标准，但广泛地将其描述为一种临床综合征，以生理储备功能减弱、多系统失调、机体应激和保持内环境稳定的能力下降、对应激事件的易感性增加为特点。衰弱是糖尿病的一种新型并发症，糖尿病与衰弱存在相互作用。一方面，长期血糖调节失衡使蛋白质、脂肪分解增多，肌肉质量、力量减少，可以引起乏力、体质量减轻等衰弱表现；糖尿病并发症还可使机体免疫力、活动能力等下降，最终可能导致衰弱的发生与发展。另一方面，衰弱可以改变葡萄糖-胰岛素代谢动力学[3]，将2型糖尿病的自然病程由进行性病程转变为退行性病程[4]；能量摄入减少、营养不良等衰弱状况也会加重低血糖风险；衰弱还会影响控制血糖药物的选择与治疗效果。本文就国内外糖尿病与衰弱相关研究进展进行综述，以期为我国老年糖尿病合并衰弱人群的综合评估、临床干预、照护管理工作提供建议与参考。

1 老年糖尿病合并衰弱的流行病学

Kong等[5]研究发现，中国社区老年糖尿病病人合并衰弱及衰弱前期的总体患病率分别为20.1%和49.1%，患糖尿病的老年人比非糖尿病老年人更容易发生衰弱(OR=1.61，95%CI：1.47～1.77，P<0.001)。北京老龄化纵向研究Ⅱ(BLSA-Ⅱ)[6]显示，老年糖尿病病人的衰弱患病率和发病率明显高于非糖尿病病人(分别为19.32%比11.92%，12.32%比7.04%)。国外一项调查显示，社区60岁以上糖尿病人群的衰弱患病率约为10%～25%[7]。

2 老年糖尿病合并衰弱的影响因素与危害

大量研究显示，糖尿病合并衰弱与众多因素相关，如HbA1c、血清白蛋白、AST、体质量、营养风险指数、心理因素等[8]，这些因素或独立、或协同存在。在衰弱倾向性方面，老年女性的衰弱患病率高于男性，这可能与老年女性肌肉质量、身体机能下降更多有关[9]。此外，不良的饮食、运动习惯是影响衰弱的另一重要方面原因，糖尿病病人合理的饮食方式[10]与早期生活方式干预[11]已被证明可有效预防衰弱进展。

与并发急性心脑血管事件、严重代谢紊乱等相比，衰弱是增加老年糖尿病病人死亡和残疾风险的非传统因素。衰弱综合征对老年糖尿病病人的生活质量产生负面效应[12]。长期的随访研究发现，衰弱可帮助识别具有高死亡风险的糖尿病病人[13]。糖尿病合并衰弱还表现出较高的住院率和全因死亡率[14]。低血糖可能促进老年糖尿病病人认知衰弱(定义为身体衰弱和认知障碍同时存在)的发生发展[15]。衰弱程度更高的病人因低血糖事件急诊就医或住院后磺脲类药物、胰岛素治疗“去强化”率更高[16]。Chung等[17]对老年糖尿病病人进行连续血糖监测(CGM)，发现血糖变异在糖尿病合并衰弱组中更明显。衰弱还可导致糖尿病病人许多其他临床不良结局，如跌倒、骨折、移动能力下降、残疾、脑卒中、痴呆等[18-19]。

3 老年糖尿病合并衰弱的病理生理机制

无论是糖尿病还是衰弱的病因，至今都没有被完全阐明，二者复杂的内在联系为探索共同发病机制及具有临床价值的生物标记物增加了障碍与挑战。近年来，从基因、蛋白质分子、细胞、组织器官等水平上对二者共同作用机制的研究取得了一些成果，主要包括胰岛素抵抗、动脉硬化、慢性炎症、氧化应激、细胞损伤、线粒体功能障碍等学说。以CRP和IL-6为代表的炎症因子在衰弱及糖尿病病人中均呈现较高水平[20]。衰弱伴有与增龄相关的身体成分变化[21]，包括脂肪增加和肌肉减少，可能与糖尿病高氧化应激[22]状态有关。氨基酸代谢紊乱可能是糖尿病与衰弱病人功能障碍的共同通路，Calvani等[23]研究老年糖尿病合并衰弱病人的氨基酸代谢谱，发现某些特征性代谢产物如血清3-甲基组氨酸水平较高。Okun等[24]研究发现，在肥胖型糖尿病小鼠以及2型糖尿病病人的肝脏中均出现ALT表达增加现象，这种酶活性增加会促进肝脏丙氨酸分解代谢，使骨骼肌萎缩及血糖升高，这解释了以肌肉减少型肥胖为特点的衰弱病人的临床表现。维持生理昼夜节律对于人类健康起着至关重要的作用，昼夜周期中胞嘧啶甲基化和去甲基化之间失衡可能是肿瘤、神经发育功能障碍、代谢性疾病等复杂疾病的潜在发病机制，这种失衡可能会导致生命后期的衰弱[25]。一项结构磁共振研究发现，糖尿病合并衰弱者参与运动控制的脑灰质体积减少与肌肉体积及力量减少相关[26]。另外，胰岛素/胰岛素样生长因子-1随年龄增长信号传导受损，可能会促进肌肉减少。而肠道微生物群的代谢物以及外周炎症通过炎症和胰岛素敏感性调节的多种信号通路影响肌肉蛋白质的分解与合成，也可间接影响食物摄入量，导致蛋白合成减少和身体衰弱[27]。

4 老年糖尿病合并衰弱的评估

所有老年糖尿病病人都应完成衰弱评估[28]。在糖尿病管理中，早期识别衰弱、评估衰弱等级并及时干预可极大延缓糖尿病及相关并发症进展[29]。目前，糖尿病病人的衰弱评估仍采用一般病人的衰弱评估量表。其中，Fried衰弱表型使用最广泛，可用于社区或门诊糖尿病病人衰弱一般状况的筛查。Tilburg衰弱指数[30]作为基于受试者自我报告健康状况的评估工具，包含躯体衰弱、心理衰弱和社会衰弱3个维度，具有多维、简便易用、对衰弱不良后果预测率高的特点。衰弱综合评估工具(CFAI)虽然缺乏对认知维度的评定，但其首次将环境纳入评估范围。CFAI和Tilburg衰弱指数被共同推荐用于初级保健机构中患糖尿病、高血压等慢性病老年人群早期衰弱的筛查。基于老年综合征体系建构的衰弱指数模型(FI-CGA)可以较好地评估住院病人的综合情况并量化衰弱程度，对根据衰弱程度指导糖尿病病人进行血糖控制及药物选择具有重要意义。

5 老年糖尿病合并衰弱的干预

5.1 血糖控制目标 低血糖会增加老年2型糖尿病病人衰弱及功能下降的风险[31]。Nguyen等[32]观察了接受强化降糖治疗的2型糖尿病病人，发现衰弱者的严重低血糖发生率显著高于非衰弱者，衰弱作为糖尿病病人强化血糖控制导致严重低血糖的不利因素，可使强化治疗效果降低。不同机构组织依据病人的健康程度推荐了老年衰弱糖尿病病人的血糖控制目标。2019年中华医学会糖尿病学分会建议：对于认知和功能状态良好的老年糖尿病病人，HbA1c应控制在7.5%以下；对于疾病较复杂(如合并数种其他疾病或轻至中度功能依赖)的病人，HbA1c控制在8.0%以下；需长期护理、已达慢性病终末期、预期寿命有限的病人，HbA1c控制在8.5%以下[33]。2021年老年2型糖尿病管理专家共识建议体健及轻度衰弱者HbA1c控制在6%～7.5%，中度衰弱者可适当放宽至8.0%，重度衰弱者，如丧失独立性或合并严重并发症，建议HbA1c不超过9.0%[34]。2022年美国糖尿病学会建议存在不同程度功能依赖病人的HbA1c控制目标可放宽至8.0%。总的来说，在充分评估个体状况后，糖尿病合并衰弱病人建议采用较宽松的血糖控制目标[35]。

5.2 降糖药物的选择 糖尿病合并衰弱需要选择低血糖风险小、不良反应少的药物，方案尽量简单，并遵循个体化原则。一项临床随机对照试验结果显示，二甲双胍可提高外周组织对胰岛素的敏感性，或许可用于预防或延缓老年糖尿病病人衰弱的发展[36]，这与专家共识[34]推荐“无论衰弱程度如何，二甲双胍均可作为基础用药”的意见相符。由41 204例老年男性糖尿病病人组成的大型队列研究结果显示，二甲双胍减缓了病人年龄相关合并症发展[37]。一项比较二肽基肽酶4抑制剂(DPP-4Is)和磺脲类药物(SU)在衰弱老年人中的安全性的研究表明，在避免低血糖、心血管事件等不良结局方面，DPP-4Is优于SU[38]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂通过抑制近端肾小管管腔侧细胞膜上的SGLT-2的作用来抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血糖的作用，其总不良反应发生率低，但也有报道发生泌尿道感染[39]、骨折[40]的风险增高，可能与钙磷代谢紊乱有关。一篇个案报道发现2例心血管风险病人在使用SGLT-2抑制剂干预后，身体衰弱逆转至衰弱前状态，血压和血糖控制良好[41]。一方面，胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)具有独立于降糖的心肾保护作用，并通过减少内脏脂肪量，减轻胰岛素抵抗和体内炎症反应，从而延缓或阻止衰弱的发生发展；另一方面，GLP-1RA可导致恶心、呕吐、食欲不振、体质量减轻等不良反应，可能促进肌少症发生[42]。所以，这类药物可能对于体质量正常或超重的相对健康的老年病人获益更多。

5.3 非药物治疗 Hazuda等[11]指出，早期生活方式干预在预防老年糖尿病病人衰弱方面比服用二甲双胍具有更多优势。关于老年糖尿病病人的营养管理，日本学者指出应从预防代谢综合征转变为以预防衰弱为主[43]。饮食多样化、保证足够的能量摄入对预防糖尿病病人衰弱非常重要[44]。蛋白质、精氨酸、亮氨酸、亮氨酸活性代谢产物(HMB)和肌酸补充剂可用于增加肌肉质量、力量和体积，改善肌肉功能，对久坐不动、衰弱、营养不良以及患有糖尿病等慢性代谢疾病的群体有益处[45]。一项为期12个月的结构化多模式干预项目显示，该模式使不同衰弱程度的2型糖尿病病人的临床症状得到改善[46]，如抗阻训练与营养干预[47]相结合可提高病人的内在功能和肌肉力量，并且这些改善在干预停止数周后依然保持在基础水平之上。此外，一项横断面研究显示，75岁以上2型糖尿病病人口腔卫生不佳与衰弱级别呈正相关[48]，提示了在老年糖尿病群体中宣教口腔健康护理的重要性。

5.4 糖尿病抗衰弱药物 沉默调节蛋白(SIRT6)是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的一种组蛋白[49]，作为sirtuin家族成员，其在DNA修复、调节新陈代谢及衰老方面引起众多关注，有望成为糖尿病、心脏病、癌症、神经退行性疾病等疾病的治疗新靶点。Roichman等[50]研究发现，SIRT6通过改善老年SIRT6转基因小鼠的糖酵解及糖异生途径优化葡萄糖稳态，从而延缓衰弱并保持健康衰老。

总之，糖尿病与衰弱的发病率高、危害大，二者互为表里、互相影响，共同降低老年人的生活质量和健康满意度。通过识别、预防造成糖尿病合并衰弱的潜在危险因素，依据衰弱级别合理用药，提供包括补充营养、功能锻炼、控制最佳血糖范围在内的综合支持照护，可有效延缓糖尿病病人的病程，减小合并症危害，降低住院率与死亡率，提高糖尿病管理水平。