1型糖尿病与其他自身免疫性疾病

董佳婧,刘殿媛,王 清

(吉林大学中日联谊医院 内分泌代谢科，吉林 长春130033)

1型糖尿病(T1DM)是一种以高血糖为主要直接表现的自身免疫性疾病。我国发病率增加明显,疾病负担重，患者身心健康及生活质量均受到严重影响，治疗现状急需改进，故倍受关注[1]。且因内分泌系统疾病与疾病自身免疫过程的密切相互作用，使得T1DM患者更易合并其他自身免疫性疾病，进而有更大可能被诊断为自身免疫性多内分泌腺病综合征(APS)。APS是因自身免疫致使机体出现2种或2种以上内分泌腺和(或)非内分泌腺体障碍综合征。因临床表现及分型的复杂，往往会忽略T1DM与APS之间的关系，且因各种疾病症状表现多样，隐匿起病，发生无确定模式，往往得不到及时诊治。加上疾病对日常生活的影响，患者往往有严重的心理测量学缺陷，改善他们的身心健康状况至关重要[2]。因此我们要积极诊断T1DM，因为APS中的首发重要疾病往往是T1DM。对已确诊的T1DM患者更应重视，早诊早治，以改善预后。因现阶段临床相关病例较少，对于检查开展和疾病诊断的认识和掌握并不全面。本文特就此问题，复习和总结相关文献病例报道。现国内外文献多为报道及讨论临床病例，本文形式少见，现综述如下。

1 T1DM与甲状腺相关疾病

T1DM患者诊断为APS的几率明显高于健康人群，尤其当谷氨酸脱羧酶自身抗体或含有两种以上胰岛细胞抗体阳性时[3]。与T1DM共存的自身免疫性疾病中以自身免疫性甲状腺疾病(AITD)最为常见，两者发生与遗传易感性相关[4]。据统计，T1DM患者发生自身免疫性甲状腺炎(AIT)的几率比健康人群高出2-4倍[5]，且T1DM病程一旦延长，AIT的发病率会提高[3]。T1DM患者还可并发甲状腺功能减退症，且与T1DM疾病控制程度显著相关[6]。大部分早期甲减患者临床表现不典型，而且血糖控制没有因此受到很大影响，故很难引起重视，如忽略筛查，很容易漏诊[5]。尤其当甲减患者首发表现为苍白、黄疸时，仔细检查进展性APS是明智和必要的[7]。虽然T1DM合并弥漫性毒性甲状腺肿(Graves病)或桥本甲状腺炎甲亢期的患者少于合并甲减的患者,但仍多于健康人群。T1DM患者若突然出现甲亢临床表现及不明原因血糖波动，则应高度关注，警惕疾病是否共存。另外当T1DM患者处于急性应激状态时，还可并发低T3综合征等甲状腺疾病[5]。此外T1DM也可与甲状旁腺功能减退共存[8]。同时因家族遗传问题，还要关注T1DM患者的亲属，尤其是母亲，因为她们更易好发自身免疫性疾病，如AITD等[9]。

综上，早期识别治疗T1DM与AITD至关重要。T1DM患者应动态监测甲状腺功能、相关抗体及甲状腺彩超，我国及国际相关组织协会指出在确诊T1DM后需筛查AITD，提检甲状腺功能及抗体指标，若结果无异常且患者无AIT症状，可每隔1-2年检测一次，反之则应缩短检测时间，早诊早治，防治相关并发症，进而减少对糖尿病(DM)治疗的影响。诊断AIT后,要考虑到APS的诊断及分型，必要时行基因检测[5]。

2 T1DM与原发性肾上腺皮质功能减退症

原发性肾上腺皮质功能减退症(Addison病)主因肾上腺皮质遭到自身免疫破坏，隐匿起病，缓慢进展，易被忽视，具有潜在致命性。T1DM患者与健康人群相比，更易并发此病。且大多数APS患者中，T1DM先于Addison病发生[10]。

万颖[11]等报道了一例T1DM、Addison病及自身免疫性肝炎(AIH)后肝硬化共存患者；Thomas JB[10]等报道了4例青少年T1DM患者最终发展为Addison病。除Addison病典型症状外，当出现不明原因反复低血糖、总胰岛素需求量减少、血糖短期内大幅波动，除调整胰岛素剂量，还要考虑到Addison病的存在。除此之外，如肾上腺相关抗体阴性，血皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)在低血糖发生仍低时，要考虑继发性肾上腺皮质功能减退症，进而考虑到自身免疫性垂体炎[12-13]，从而考虑到垂体功能减退症。

临床医生需提高对自身免疫Addison病的认识，研究显示，此类患者预期寿命缩短，癌症发病模式改变[14]。在确诊T1DM时，建议检查日间皮质醇和ACTH水平作为基线评估，如果可行，应检测肾上腺自身抗体，如21羟化酶自身抗体(21OHAb)。即使21OHAb阴性且无异常症状的T1DM患者，仍需每年检测一次[15]。此外ACTH兴奋试验对于此病的筛查诊断具有重大价值[11]。

3 T1DM与乳糜泻

乳糜泻(CD)是一种有显著遗传倾向的小肠炎症性疾病，亦是一种自身免疫性疾病。自身免疫性疾病患者因为疾病间的遗传倾向可能相同，故并发CD患者人数较普通人群多，更大几率被诊断为APS。大部分成人患者无症状或症状不典型是CD不能或被延迟诊断的主要原因[16]。

病例报道，一位T1DM患者，发展为AITD，并处于CD晚期，因诊断和建立无麸质饮食的延迟导致患者出现严重的蛋白质营养不良，临床症状显著。如果患者早期开始此饮食并终生坚持，可减少并发症。后来，该患者又患上了AIH。由此可知APS患者的临床恶化应该提醒医生注意可能存在其他免疫介导疾病[16-17]。

研究指出要想做出早期诊断，可通过筛查特异性抗体。T1DM或AITD患者，可通过筛查组织型转谷氨酰胺酶抗体来对CD进行初期预防。因T1DM与CD相似的遗传背景，故应特别关注一级亲属，筛查时除检测上述两种疾病外，还至少应检测AITD，明确是否存在APS[18-19]。

4 T1DM与慢性皮肤黏膜念珠菌病

慢性皮肤黏膜念珠菌病(CMC)是一种原发性细胞免疫缺陷病，以多部位及反复发生为特点。可与多种自身免疫及内分泌疾病相关。病例报道，一位7岁女童，CMC合并T1DM，临床表现为真菌性肺炎、支气管扩张、血清铁和甲状旁腺激素水平下降[20]。

5 T1DM与性功能减退

研究显示，T1DM和2型糖尿病(T2DM)疾病均会破坏男性生育力，且前者破坏更重[21]。不论从激素、代谢还是基因层面来看，T1DM均与特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)具有一定相关性[22]。

病例报道，一例T1DM、低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)及桥本甲状腺炎三种疾病共存的患者，共存疾病间相互干扰，极易误诊误治。HH除要与其他性腺疾病区分外，因其易并发其他自身免疫性疾病的特点，故要区分于其他自身免疫性疾病，且因相似甚至相同的临床表现也加大了鉴别难度。所以要对患者全面检查，有条件还应行基因和相关免疫性抗体检测，早期干预可能存在的自身免疫性疾病，减少自身免疫损伤的发生[23]。

6 T1DM与重症肌无力

重症肌无力(MG)是一种自身免疫性获得性疾病。陈丹霞等报道了1例患有T1DM、Graves病、MG、垂体微腺瘤及胸腺增生的APS患者。研究表明MG患者有75%-80%的几率合并胸腺病变，但多无明显症状，胸部CT及血清乙酰胆碱受体抗体明显升高可提示，因此APS合并MG的患者应常规行这两项检查[24]。

7 T1DM与恶性贫血

恶性贫血是一种自身免疫性非内分泌腺疾病，当T1DM患者合并此病时，可表现除DM外的其他易被忽视的不典型症状，故推荐早期规律筛查红细胞计数[25]。病例报道，一位有12年病史的64岁T1DM患者，有严重的多发性周围神经病，查体皮肤呈咖啡色，血红蛋白浓度为6.8 g/dl，进一步检查证实存在恶性贫血。相关筛查提示还存在AITD。尽管患者T1DM发病较晚，但当临床特征对应其他自身免疫性疾病时，应引起重视[26]。

8 T1DM与白癜风

白癜风可出现在各型APS中，因黑素细胞数量及功能异常所致皮肤白斑，是临床上一种较为常见的皮肤病。病例报道，一位患者童年时期患白癜风，后被确诊为T1DM、格雷夫斯病、原发性不孕症，并表现为进行性自身免疫性糖尿病肾病。由此也让我们认识到全面评估此类患者自身免疫性疾病的重要性[27]。

9 T1DM与干燥综合征

干燥综合征(SS)是一种自身免疫性疾病，可损伤周身多系统，起病隐匿，进展速度缓慢，不易引起重视。病例报道，患者以T1DM首发起病，后又被诊断为白癜风、AITD、SS及脱发[28]。

10 T1DM与类风湿关节炎

类风湿关节炎(RA)与T1DM有相同的发病基础。病例报道，一位有30余年RA病史的患者，在风湿科住院期间发现血糖异常，伴明显DM症状，行相关检查确诊T1DM[29]。相关研究报道，T1DM妇女患RA的几率较普通人群增加10倍[30]。

11 T1DM与血小板减少性紫癜

T1DM与特发性血小板减少性紫癜(ITP)同为获得性自身免疫性疾病，当T1DM患者合并ITP后因糖皮质激素的副作用，可严重影响T1DM的治疗，进一步影响ITP的治疗，极大程度增加治疗困难，因此更应早发现并预防疾病发生[31]。

12 总结

综上，APS患者中各腺体相互影响制约，目前，早期诊断是主要的干预措施。由于APS中各组分可同时或先后发生，但多呈先后发生，因此当患者出现一种疾病时，即应警惕是否存在其他自身免疫性疾病及疾病的演进，并尽早监测激素及内分泌相关自身抗体，也可进一步行激素激发试验证实，即使确诊后也要定期复查。对APS患者更应全面评估，更好阐明自身免疫背景。同时，因疾病间的基因相关性，故应加强对患者及一级家属的基因筛查等相关检查，除检测疾病相关激素、自身抗体及潜在的器官特异性功能障碍外，还要检测HLA易感基因及AIRE突变位点等，有助于临床医生整体把握疾病，进而采取适当有效措施，及时干预疾病全面发生发展[28,32]。

通过复习总结上述病例报道相关文献，临床医生应加深对T1DM和APS的认识，注意两者联系，早期筛查。现在有可同时检测多种自身抗体的多重电化学发光(ECL)方法来用于筛查自身免疫性疾病，可提供高灵敏度和疾病特异性，实现在普通人群中大规模筛查T1DM和其他相关自身免疫疾病的高通量和低成本[33]。且在APS诊断前,要注意到非自身免疫反应因素，如出血、创伤、垂体受压等，因为它们亦会引起各腺体功能障碍，所以应排除上述因素后再进行诊断。正是因为APS复杂多样的临床表现以及个体间的巨大差异，所以临床工作中难免误诊漏诊。故临床医生应跨多学科检查及诊断,定期随访,提高诊断率[24]，进而提高T1DM和APS患者身心健康水平。通过本文介绍，为T1DM临床检查及APS的诊断提供新的导向参考及可靠的理论依据，具有重要的学术价值和应用前景。