红细胞输注无效与意外抗体关系:基于观察性研究的meta分析

李鑫阳，严 丽，张雪松，李宏洋，刘铁梅*

(1.吉林大学中日联谊医院,吉林 长春130033;2.长春市中心血站)

输血治疗已成为挽救患者生命和治疗血液相关性疾病的重要措施。红细胞输注无效可以导致血液浪费、患者家庭和社会经济负担加重，若多次输血可增加患者感染的机会。已经有文章报道输血、妊娠、意外抗体、IgG型抗体易产生红细胞输注无效，但未存在循证医学证明。本文通过meta分析评估其相关性。在这一系统回顾和荟萃分析中，我们的目标是将所有已发表的红细胞输注无效的数据结合起来，以量化存在输血、妊娠、意外抗体的干预对红细胞输注无效的影响。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略

以“blood”、“transfusion*”、“irregular erythrocyte antibody”、“unexpected antibody”“ ineffective red blood cell transfusion”“refractoriness to red blood cell transfusion”等及其同义词为检索词检索web of science、embase、pubmed、cochrane数据库；以“意外抗体”、“输血”“红细胞输注无效”等及其同义词检索中国知网、维普数据库、万方医学网、中国生物医学文献数据库。不限年份。英文检索词以pubmed为例，具体检索策略见表1。

表1 检索策略

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1纳入标准 ①研究类型为随机对照研究(randomized controlled trials,RCT)、回顾性研究，语种限定为中英文。②研究对象为输血、妊娠、不规则抗体引起的红细胞输注无效。③干预措施：输血次数、妊娠次数、有无不规则抗体。④结局指标为红细胞输注无效。⑤已公开发表的研究。

1.2.2排除标准 ①数据不全的文献。②重复发表的研究、综述、病例报告、会议摘要。

1.3 文献筛选原则

通过阅读题目和摘要进行筛选，排除单独提及意外抗体或者红细胞输注无效的文献;阅读全文，根据已制定的纳入、排除标准筛选文献。

1.4 资料提取

文题、第一作者、发表年份、文献类型、研究纳入排除标准、病例数(输血总数)、输血患者中发生红细胞输注无效人数、红细胞输注无效中含意外抗体的人数、意外抗体的分类及对应人数(IgG类和非IgG类)、不同输血次数和妊娠次数中含红细胞输注无效数、研究对象的基本信息(姓名、年龄)。

1.5 文献偏倚风险评价

采用AHRQ(Agency for Healthcare Research and Quality)对纳入文献进行风险评价。

1.6 统计学方法

采用Revman5.3软件完成提取数据的meta整合，以OR及95%CI为结局指标。采用Q检验对纳入的文献进行异质性检验，当I2≤50%时，采用固定效应模型合并OR值。采用漏斗图、egger’s检验和Begg’s检验检验文章是否存在发表偏倚。显著性水平α=0.05。

2 结果

2.1 文献检索结果及特征

中英文数据库共检索到3167篇文献，经过筛选最终8篇文献进入本文分析，文献筛选流程见图1。

图1 文献纳入和排除流程

表2显示，8篇文献来自于中国，均为观察性研究。8篇文献累计17750例输血病例，发生红细胞输注无效的人数为2160人，红细胞输注无效中含意外抗体的总人数为268人，占红细胞输注无效患者12.40%。其中有6篇文献提及不规则抗体分为IgG型抗体和非IgG型抗体，其中，IgG型抗体有228例，非IgG型抗体有13例。4篇文献有关于输血次数，3篇文献有关于妊娠次数。

表2 纳入文献的一般特征[1-8]

2.2 文献偏倚风险评价

纳入的8篇文献中，中等质量文献有6篇(75%)，高质量有2篇(25%)。其中，中等质量文献涉及研究对象10924例，发生红细胞输注无效为1288例。高等质量文献涉及研究对象6826例，发生红细胞输注无效为872例。

2.3 文献发表偏倚评价

图2显示，漏斗图总体对称;进一步进行Egger’s检验和Begg’s检验，图3显示，Egger’s中P=0.617，Begg’s检验中P=0.711，均提示无明显发表偏倚。红细胞输注无效与意外抗体的Egger’s漏斗图和Begg’s漏斗图分别见图4和图5。

图2 红细胞输注无效与意外抗体发表偏倚漏斗图

图3 红细胞输注无效与意外抗体的Begg’s 或Egger’s 检验

图4 红细胞输注无效与意外抗体的Egger’s漏斗图

图5 红细胞输注无效与意外抗体的Begg’s漏斗图

2.4 meta分析结果

2.4.1红细胞输注无效与意外抗体关系 8篇文献对红细胞输注无效患者中存在意外抗体的病例进行汇总，总计17750例患者。研究合并I2检验结果表明各研究间不存在异质性(I2=0%)，故采用固定效应模型。图6表明，红细胞输注无效和意外抗体之间有关系，差异有统计学意义{OR=1.13，95%CI(1.02，1.25)，P=0.02}。

图6 红细胞输注无效与意外抗体关系森林图

2.4.2红细胞输注无效与IgG类抗体关系 6篇文献对意外抗体的分类进行了记录，总计241例，IgG型抗体有228例(95%)，非IgG型抗体有13例(5%)，IgG型抗体是非IgG型抗体的17.54倍。研究合并I2检验结果表明各研究间不存在异质性(I2=0%)，故采用固定效应模型。图7表明，与红细胞输注无效有关的意外抗体中绝大多数为IgG型抗体，差异有统计学意义(OR=1.16，95%CI(1.01，1.33)，P=0.04)。

图7 红细胞输注无效与IgG型抗体关系森林图

2.4.3产生红细胞输注无效主要原因 ⓐ红细胞输注无效和输血次数的关系:4篇文献对红细胞输注无效与输血次数的关系进行记录，分为输血次数≥3次的患者和输次数<3次的患者。合并I2检验结果表明各研究间不存在异质性(I2=0%)，故采用固定效应模型。图8表明，输血次数与红细胞输注无效密切相关，差异有统计学意义(OR=1.80，95%CI(1.06，3.04)，P=0.03)。

图8 红细胞输注无效与输血次数关系森林图

ⓑ红细胞输注无效与妊娠次数的关系:3篇文献对红细胞输注无效与妊娠次数关系进行了分析，分为妊娠次数≥3次的患者和妊娠次数<3次的患者。合并I2检验结果表明各研究间存在低异质性(I2=18%)，故采用固定效应模型。图9表明，妊娠次数越多，产生意外抗体越多，导致红细胞输注无效发生率越高，差异有统计学意义(OR=2.45，95%CI：1.05，5.71，P=0.04)。对3篇文献进行敏感性分析，排除张春丽的文献后，I2=56%，而排除柴慧丽或赵颖欣的文献后，I2=0%。则异质性来源为柴慧丽和赵颖欣的文献。

图9 红细胞输注无效与妊娠次数关系森林图

3 讨论

通过本meta分析，我们发现输血、妊娠、意外抗体，尤其IgG型抗体可以导致红细胞输注无效。因此，输血前观察患者临床信息和抗体筛查、鉴定，可以有效预防红细胞输注无效，有利于提高输血有效率。

洛阳血站率先开展红细胞输注无效的研究，随机抽取1523例患者进行回顾性分析，发现红细胞输注无效的频率达到14.1%[9]，湘雅医院随机抽取4148例患者，得出红细胞输注无效频率为12.01%[10]，目前，红细胞输注无效的情况在各大医院时有发生。ahinIlyas[11]等人，通过实验提出红细胞输注无效与脾肿大有关，Chandan kumar Kedarisetty[12]等人，提出红细胞输注无效与肝功能衰竭有关，宋奎[13]等人提出红细胞输注无效与骨髓衰竭有关。但，但是，患有以上疾病患者在所有输血患者中占比很少，输血、妊娠患者在用血人群中比例较高，因此，关注输血史、妊娠史是有效预防红细胞输注无效的有力手段。本质原因可能是输血、妊娠易导致意外抗体产生，因此，抗体筛查和抗体鉴定是临床用血前必做的项目。本meta分析汇总输血次数、妊娠次数，有无意外抗体、有无IgG型抗体对红细胞输注无效的研究，证实抗体筛查、抗体鉴定对预防红细胞输注无效的重要性，为指导红细胞输注无效的预防提供有力的循证医学证据。

研究红细胞输注无效与妊娠次数关系时，I2=18%，存在低异质性。进一步分析异质性来源后，得到差异主要来自不同地域。柴慧丽或赵颖欣的文献主要报道哈尔滨地区就诊人员用血病例，张春丽的文献主要报道北京地区就诊人员用血病例。

本研究存在一些局限性。(1)纳入的文献篇数少，均为回顾性研究，文献总体质量不高，尚需高质量、大样本的随机对照研究进一步验证。(2)纳入的所有研究对象均为中国人，限制结果向全世界推广，需要进行范围更广泛的研究加以验证。