糖皮质激素的不同用法对特发性膜性肾病保护作用的回顾性分析

陈雁

中国人民解放军陆军特色医学中心，重庆 401120

膜性肾病根据病因可分为特发性膜性肾病（IMN）和继发性膜性肾病。膜性肾病患者多为成年人，发病高峰年龄是40～60岁，男女比例大约为2∶1。特发性膜性肾病发病隐匿，发病机制尚未完全明确，预后差异显著。约1/3的膜性肾病患者肾病综合征可自发完全缓解，但30%～40%表现为持续蛋白尿的患者会在5～15年进展为终末期肾脏病。对IMN患者单独使用糖皮质激素的疗效不明确，且有试验表明，单纯口服激素治疗效果并不优于对症支持治疗［1］。但是，一项日本的研究表明，激素治疗与对症支持治疗相比，对患者肾功能保护作用是有明显差异的。也有报道称，在成人IMN早期予以激素治疗可以减少尿蛋白的排泄和延缓肾功能衰竭的发展［2-3］。国外研究者认为，大剂量短疗程激素静脉冲击治疗IMN后尿蛋白虽无明显减少，却明显降低肾功能不全发生率，但是激素冲击也会对患者产生一定的不良作用，如胃肠道穿孔、抽搐、狂躁型精神反应等［4-6］。

无论是大剂量静脉冲击后序贯口服激素还是直接口服激素对IMN的治疗都各具有其优势和缺点。在医院IMN的早期治疗中，也应用了糖皮质激素的这两种方法。为了验证糖皮质激素这两种不同的应用方法对特发性膜性肾病患者的肾脏保护作用，研究者对这些患者进行了回顾分析，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集大连医科大学附属第一医院肾内科2002年1月—2014年1月住院的246例IMN患者，研究对象为尿蛋白定量≥3.5 g/24 h且应用激素治疗2个月的IMN患者，共51例。从大连医科大学附属第一医院的电子病历检索系统中收集研究对象的病历资料和检查结果，对符合入选标准的IMN患者，根据其是否应用糖皮质激素静脉冲击治疗，分为两组。静脉冲击组27例，采取大剂量糖皮质激素静脉冲击后再序贯口服激素治疗。口服组24例直接口服糖皮质激素治疗。

1.2 排除标准

（1）资料不完整。（2）血肌酐≥265 umol/L。（3）伴有严重的合并症或者并发症如重度贫血、血栓、严重感染和恶性肿瘤等。（4）死亡。

1.3 用药情况

所有入选患者根据膜性肾病的支持性治疗适当休息，低盐低脂低蛋白饮食，应用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物降压或降蛋白，应用降脂药调整血脂，使用最优方案控制血压、保护胃黏膜，抗凝治疗，如有患者血糖升高，加用降糖药治疗。静脉冲击组治疗开始每日静脉点滴甲泼尼龙500 mg，加入250 mL5%葡萄糖，持续3 d，3 d后再根据激素应用原则足量（0.8～1.0 mg/kg/d）起始口服，8周后缓慢减量，长期维持。口服组治疗开始直接予以糖皮质激素足量（0.8～1.0 mg/kg/d）起始口服，8周后缓慢减量，长期维持治疗。

1.4 观察指标

观察静脉冲击组和口服组治疗前及治疗2个月后的肾功、肝功、24 h尿蛋白定量、血脂、血糖、血压与血红蛋白指标。完全缓解：蛋白尿定性阴性，肾功能正常，尿蛋白定量＜300 mg/24 h，人血清白蛋白≥35 g/L。部分缓解：24 h尿蛋白定量＞0.3 g，但＜3 500 mg/24 h，或者24 h尿蛋白定量比基线水平下降一半并且肾功能稳定。无效：尿蛋白定量＞3 500 mg/24 h，且下降幅度小于基线水平的一半。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本资料和病理分级差异

符合入选准标的病例共51例，其中静脉冲击组27例，口服组24例，两组患者基线资料、膜性肾病病理分级差异，见表1。

表1 两组患者基本资料和病理分级差异

2.2 两组患者治疗前后各项指标情况

静脉冲击组治疗前后肌酐、血白蛋白、谷草转氨酶、血脂与血红蛋白等指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而尿蛋白定量、血糖、谷丙转氨酶等指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。口服组治疗前后，肌酐、血糖、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和血红蛋白指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；而尿蛋白定量、白蛋白指标比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 静脉冲击组治疗前后各项指标情况（±s）

表2 静脉冲击组治疗前后各项指标情况（±s）

项目治疗前治疗2个月后P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）谷丙转氨酶（U/L）谷草转氨酶（U/L）血肌酐（umol/L）血红蛋白（g/L）血糖(mmol/L)总胆固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)低密度脂蛋白(mg/dL)9 612.77±4 342.50 26.50±4.33 18.70±10.02 20.04±5.91 74.52±23.80 134.34±20.66 5.14±1.13 273.41±103.39 305.11±262.05 169.44±61.34 4 778.79±3 873.20 29.09±6.54 30.70±26.33 20.33±8.94 72.85±35.59 128.15±19.82 4.32±0.71 274.89±74.52 212.56±82.17 165.70±47.13 0 0.085 0.003 0.344 0.441 0.226 0.001 0.729 0.890 0.054

表3 口服组治疗前后各项指标情况（±s）

表3 口服组治疗前后各项指标情况（±s）

项目治疗前治疗2个月后P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）谷丙转氨酶（U/L）谷草转氨酶（U/L）血肌酐（umol/L）血红蛋白（g/L）血糖(mmol/L)总胆固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)低密度脂蛋白(mg/dL)7 515.40±3 896.19 29.25±6.48 26.75±14.28 21.63±8.39 72.62±39.73 140.17±18.39 5.40±1.99 281.71±83.08 180.42±69.76 172.12±53.15 4 360.72±3 041.08 33.28±6.95 25.79±11.29 20.42±8.02 64.45±25.90 130.41±20.14 4.94±1.23 242.46±59.66 186.00±92.82 144.88±38.92 0.002 0.036 0.853 0.549 0.550 0.176 0.578 0.076 0.797 0.054

2.3 两组患者治疗2个月后血肌酐和血白蛋白指标情况

治疗2个月后，两组患者血肌酐和血白蛋白指比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者治疗2个月后的血肌酐和血白蛋白指标情况（±s）

表4 两组患者治疗2个月后的血肌酐和血白蛋白指标情况（±s）

项目静脉冲击组（n=27）口服组（n=24）P值尿蛋白定量（mg/24 h）血白蛋白（g/L）血肌酐（umol/L）血糖（mmol/L）4 778.79±3873.20 29.09±6.54 72.85±35.59 4.32±0.71 4 360.72±3 041.08 33.28±6.95 64.45±25.90 4.94±1.23 0.955 0.062 0.131 0.089

2.4 两组患者病情缓解情况

根据两组患者患者的缓解例数，应用秩分析和检验不同治疗组的疗效差异，说明静脉冲击组与口服的疗效分布有差异，静脉冲击组疗效更好，见图1。静脉冲击组：完全缓解率3.70%，部分缓解率70.37%，总缓解率74.07%，无效率25.93%。口服组：完全缓解率4.16%，部分缓解率37.50%，总缓解率41.67%，无效率58.33%。部分缓解率、总缓解率和无效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

图1 两组患者的的缓解情况

表6 两组患者治疗2个月后的缓解情况%

3 讨论

膜性肾病治疗包括最好的支持性治疗，如适当休息、使用ACEI或ARB、低蛋白饮食、调脂、使用最优方案控制血压、保护胃黏膜等。当患者出现难治性蛋白尿或肾病综合征的并发症时应使用免疫抑制剂。在最近的一项研究分析了IMN的治疗策略，免疫抑制治疗规定只能用在肾功能恶化、持续低蛋白血症或发生肾病综合征的并发症如血栓等患者身上，激素是膜性肾病治疗中一线的免疫抑制药物。虽然有大规模的临床研究发现，无论是长期还是短期应用糖皮质激素对于膜性肾病患者缓解肾病或者保护肾功均无明显效果，但是也有许多研究表明，在治疗膜性肾病时应用激素冲击疗法，有明显效果。本研究发现，糖皮质激素无论是口服还是大剂量冲击后序贯口服激素都可使尿蛋白定量下降，说明糖皮质激素对治疗膜性肾病的确是有缓解病情的效果。

虽然静脉冲击组和口服组糖皮质激素对特发性膜性肾病治疗都产生了治疗效果，但是在本研究中激素两种不同的应用方法产生的治疗效果还是有一定的区别。根据两组患者的缓解例数，应用统计学分析不同治疗组的疗效等级差异，说明糖皮质激素大剂量静脉冲击后再口服激素治疗与直接口服激素治疗相比，疗效更好。静脉冲击组治疗2个月时的总缓解率是74.07%，口服组治疗2个月时的总缓解率是41.67%，说明在膜性肾病的早期治疗中，糖皮质激素大剂量静脉冲击后再口服激素治疗比直接口服激素治疗疗效更好，也能产生更好的预后结果。因此，大剂量的初始冲击治疗是缓解病情、提高疗效的关键。这可能是大剂量糖皮质激素冲击可以导致免疫球蛋白合成下降并且分解增加，降低基底膜通透性，抑制炎症反应，延缓肾功进展，保护肾功能。

糖皮质激素无论是口服组还是静脉冲击组治疗IMN病都是有效的，是治疗膜性肾病的有效药物，能有效减少蛋白尿，从而延缓肾病发展。但是静脉冲击后再序贯口服糖皮质激素比直接口服糖皮质激素在膜性肾病治疗早期对蛋白尿有更高的缓解率，能缓解肾病进展。同时，本研究结果表明，虽然糖皮质激素在特发性膜性肾病有治疗效果，但是从两组患者缓解的情况来看，静脉冲击组，缓解的病例多为部分缓解，说明糖皮质激素治疗IMN虽然可以减少蛋白尿，缓解肾病进展，但是其程度不理想，尤其是单纯糖皮质激素口服治疗，无效率可达58.33%，疗效更差，说明单纯糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效不理想。许多研究表明，糖皮质激素单用疗效不明确，在2011年颁布的《KDIGO临床实践指南》中，关于特发性膜性肾病的治疗中也明确指出“不推荐激素单药”。所以应采用糖皮质激素联合其他免疫抑制剂治疗IMN。各项研究的数据，激素联合烷化剂对膜性肾病患者来说，效果是最好的，缓解率较高，不良反应较少［7］。本研究还提示，激素联合其他免疫抑制剂治疗时，大剂量激素静脉冲击后再序贯口服激素联合其他免疫抑制剂治疗IMN可能提供更高的缓解率，但是需要进一步的临床观察。此外，本研究是一个回顾性分析研究，对糖皮质激素治疗特发性膜性肾病观察的时间较短，纳入病例数量较少，产生的结果不能完全替代膜性肾病治疗的真实结果，糖皮质激素两种不同的应用方法对膜性肾病患者肾脏保护作用的研究还需要更多研究。

综上所述，糖皮质激素在IMN的早期治疗是部分有效的，可使尿蛋白下降，能缓解肾病进展。糖皮质激素大剂量静脉冲击后再序贯口服激素与直接口服激素治疗特发性膜性肾病相比，具有更高的缓解率，能更好的保护肾功能。