益气活血法联合西药治疗慢性阻塞性肺疾病急性发作期的Meta分析*

张毅，李娟，李金田，赵鲲鹏，李博宽

1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000；2.敦煌医学与转化教育部重点实验室，甘肃兰州 730000

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，严重影响患者的生命质量，病死率较高，并且给患者及其家庭以及社会带来沉重的经济负担。根据临床表现将其归于“肺胀”“痰饮”“咳嗽”“喘证”“哮证”等病范畴。2017年中国COPD发病率较高［1］。西医治疗COPD大多采用氧疗、抗感染、激素等方法治疗，临床效果控制有限。COPD患者因为病程较长，久病入络，络气亏虚，气血无力，无法推动气血津液运行，故而内停血瘀，所以中医治疗该病以益气、活血、通络为原则［2］。本文通过Meta分析，对中医益气活血法联合西药治疗AECOPD做出评价，为此法在治疗COPD方面提供合理的用药证据，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型随机对照试验或出现随机字样而未说明具体随机方法的临床对照试验，均采用盲法。

1.1.2 研究对象含有COPD急性加重期诊断标准的患者，其性别、年龄、种族、来源不限。

1.1.3 干预措施对照组采用单纯西医药物治疗，试验组采用口服益气活血法的中药联合对照组西药治疗。

1.1.4 观察指标总有效率、FEV1（%）、FEV1/FVC、PaO2及PaCO2。COPD急性发作期西医诊断符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》诊断分型标准，呼吸衰竭符合《内科学》中诊断标准。中医诊断符合《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011版）》《中医内科学》中痰瘀阻肺、气虚血瘀证型。

1.1.5 排除标准 （1）非随机对照试验。（2）研究文献中患者还有其他器质性疾患。（3）验案、经验总结、综述与实验观察等研究类型的文献。（4）样本量低于20例。

1.2 文献检索

以“益气活血法”“益气活血”“COPD”“慢性阻塞性肺疾病”为检索词，检索公开发表在万方数据库、重庆维普数据库和中国知网数据库中的文献，包含时间均为建库至2020年3月。

1.3 资料提取

按照纳入排除标准进行资料提取与质量评价。主要包括：（1）一般资料:作者姓名、题目、时间及文献来源。（2）研究特征：研究对象的特征、干预措施（包括剂量、疗程等）和质量控制（随机方法、是否采用盲法、是否失访与退出等）。（3）结果评价：总有效率、FEV1（%）、PaO2及PaCO2。

1.4 质量评价

文献质量的评价应用risk of bias说明。根据Cochrane手册进行7个方面的评价，包含了随机序列的生成方法、有无分配隐藏、对受试者和结局评价者是否实施盲法、结局报告是否完整、是否有选择性的结局报告、是否有其他明显影响到研究结果真实性的偏倚。对纳入的研究文献评价分为“低风险”、“不确定”或者“高风险”的判定等级。

1.5 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行Meta分析。纳入研究首先进行异质性检验，若差异不存在异质性（P＞0.10，I2＜50%），则用固定效应模型进行Meta分析，若存在异质性（P＜0.10，I2＞50%），采用随机效应模型，并进行敏感性检测，找出异质性来源分析。疗效分析统计量采用比值比（OR）表示计数资料，均数差（MD）表示计量资料，各效应量以95%CI表示。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究的基本特征

三大中文数据库中检索到相关文献总计242篇，经阅读标题、摘要、排除重复与全文阅读排除无相关内容等文献230篇后，最终纳入12篇随机对照试验，总计1 052例患者。文献检索流程图，见图1，纳入研究文献特征情况，见表1-1，纳入研究文献试验组益气活血法中药频次，见表1-2。

表1-1 纳入研究文献特征

表1-2 纳入文献益气活血法中药频次表（不含加减）

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的方法学质量评价

所有研究［3-14］均提及随机分组。5个研究［3，5，7，11，13］采用随机数字表法，1个研究［14］采用抽签法，1个研究［9］采用先后就诊顺序分组，5个研究［4，6，8，10，12］仅提及随机分组，但未描述具体方法。1个研究［14］描述了退出原因，但只言明病例脱落比例，未提及具体退出与失访例数。所有研究均未提到分配隐藏方法和盲法，但根据判断本次研究对受试者和研究者施盲很难做到，所有研究中结果数据完整性和选择性报告研究结果为低风险偏倚，均不清楚是否有其他明显影响到研究结果真实性偏倚，见图2-1、2-2。

图2-1 益气活血法联合西药治疗AECOPD随机对照试验纳入文献风险偏倚评价（1）

图2-2 益气活血法联合西药治疗AECOPD随机对照试验纳入文献风险偏倚评价

2.3 疗效比较

2.3.1 总有效率 12个研究［3-14］全部报告了益气活血法联合西药与单纯西药治疗AECOPD的总有效率，共计1052例。进行异质性检验显示文献数据之间异质性小故使用固定效应模型。结果显示，试验组与对照组相比，临床总有效率，差异有统计学意义（P＜0.00001），临床总有效率的合并效应量以及95%置信区间，可认为运用益气活血法联合西药治疗AECOPD临床疗效高于单纯西药组，见图3。

图3 益气活血法联合西药治疗AECOPD临床总有效率的Meta分析

2.3.2 FEV1 总计7个研究［4，5，7，8，9，11，13］报告了益气活血法联合西药治疗与单纯西药治疗AECOPD的FEV1指标，共计596例。异质性检验结果显示较大，采用随机效应模型进行分析，结果示益气活血法联合西药组与单纯西药组，差异有统计学意义（P＜0.00001），FEV1的合并效应量以及95%置信区间，说明与单纯西药治疗比较，益气活血法联合西药治疗AECOPD的FEV1效果更好，见图4。

图4 益气活血法联合西药治疗COPD急性加重期FEV1结果的Meta分析

2.3.3 FEV1/FVC 总计3个研究［4，6，11］报告了益气活血法联合西药治疗与单纯西药治疗AECOPD的FEV1/FVC的指标，共计316例。异质性检验高采用随机效应模型进行分析，结果示益气活血法联合西药组与单纯西药组，差异有统计学意义（P=0.0002），FEV1的合并效应量以及95%置信区间［MD=6.19，95%CI（2.95，9.44）］，说明与单纯西药治疗比较，益气活血法联合西药治疗AECOPD的FEV1/FVC效果更好，见图5。

图5 益气活血法联合西药治疗COPD急性加重期FEV1/FVC结果的Meta分析

2.3.4 PaO28个研究［3，4，5，6，10，11，12，14］报告了益气活血法联合西药与单纯西药治疗AECOPD的PaO2结果，共计688例。进行异质性检验显示文献数据之间异质性小，故使用固定效应模型。结果显示，益气活血法联合西药组与单纯西药组相比，PaO2差异有统计学意义（P＜0.00001），PaO2指标的合并效应量以及95%置信区间，可认为运用益气活血法联合西药治疗AECOPD的PaO2结果好于单纯西药组，见图6。

图6 益气活血法联合西药治疗COPD急性加重期PaO2结果的Meta分析

2.3.5 PaCO2共计8个研究［3，4，5，6，10，11，12，14］报告了益气活血法联合西药与单纯西药治疗AECOPD的PaCO2结果，总计688例。进行异质性检验显示文献数据之间异质性较小，使用固定效应模型。结果显示，益气活血法联合西药组与单纯西药组相比，PaCO2差异有统计学意义（P＜0.00001），PaCO2指标的合并效应量以及95%置信区间，可认为运用益气活血法联合西药治疗AECOPD的PaCO2结果好于单纯西药组，见图7。

图7 益气活血法联合西药治疗COPD急性加重期PaCO2结果的Meta分析

2.4 异质性分析

2.4.1 在FEV1研究中经过逐一排除确定刘伟丽［13］为异质性大的来源。将其剔除后显示说明异质性小。剔除后合并效应量以及95%置信区间变为差异有统计学意义（P＜0.00001）。分析此项研究异质性偏大可能是由于对照组治疗后均值数据较低原因造成的。提示对FEV1结果的研究结论仍需进行大样本条件下的进一步验证。

2.4.2 在FEV1/FVC研究中经过排除确定刘晓晨［6］为异质性大的来源。剔除后显示异质性小。剔除后合并效应量以及95%置信区间变为差异有统计学意义（P＜0.00001）。分析此项研究异质性偏大可能是由于样本量少等原因造成的。提示对FEV1/FVC结果的研究结论仍需进行大样本条件下的进一步验证。

2.5 发表偏倚

对结局指标为总有效率、FEV1、PaO2和PaCO2的研究分别进行Egger’s检测。其中总有效率的偏倚评价为（t=2.64，P=0.177），FEV1结果的偏倚评价（t=4.65，P=0.203），PaO2结果的偏倚评价（t=4.10，P=0.752），PaCO2结果的偏倚评价为（t=-4.96，P=0.138）。故总有效率、FEV1、PaO2和PaCO2的结果均未检验出发表偏倚。总有效率发表偏倚结果见图8，FEV1结果见图9，PaO2结果见图10，PaCO2结果见图11。

图8 益气活血法联合西药治疗AECOPD随机对照试验总有效率Egger’s发表偏倚评价图

图9 益气活血法联合西药治疗AECOPD随机对照试验FEV1结果Egger’s发表偏倚评价图

图10 益气活血法联合西药治疗AECOPD随机对照试验PaO2结果Egger’s发表偏倚评价图

图11 益气活血法联合西药治疗AECOPD随机对照试验PaCO2结果Egger’s发表偏倚评价图

2.6 GRADE系统评价

共有5个结局指标，所有纳入研究因为未描述分配隐藏和盲法，故评价为严重偏倚风险。结局指标中FEV1和FEV1/FVC异质性大（I2≥50%），不一致性评价为严重，其余结局指标评价为不严重。因为结局指标为直接证据，故间接性评价均不显著。通过各样本量大小及可信区间范围，结局指标FEV1和FEV1/FVC精确性不佳。各研究未发现存在明显发表偏倚。综合评价：结局指标中总有效率、PaO2、PaCO2质量分级为中质量证据，FEV1与FEV1/FVC为极低质量证据，见表2。

表2 益气活血法联合西药治疗AECOPD文献结局指标GRADE证据

3 讨论

本研究系统评价结果显示，益气活血法法联合西药治疗COPD急性加重期在总有效率、肺功能改善及动脉血气改善方面均优于对照组。Egger’s检测总有效率、FEV1、PaO2和PaCO2的结果均未检验出发表偏倚，但因为可纳入文献数量有限，可靠结果仍需大量高质量研究文献支持。

COPD急性加重期的发生多由于久病肺虚、痰瘀潴留于肺，每因复感六淫之邪诱使病情的发作或加重。COPD的基本病机为本虚标实，具体可归纳为肺气虚损，痰瘀互阻。故益气活血为其基本治法。分析所纳入的研究文献益气活血法多用黄芪、党参、白术、益母草、川芎、丹参、红花与当归等中药。其中，黄芪甘微温，归肺、脾经，补肺脾之气、固表升阳，可培补肺气虚损。党参可补中益气、益肺健脾。白术与益母草均能够健脾益气、燥湿利水、活血祛瘀。川芎有行气开郁、活血祛瘀之功效。丹参活血、养血、安神。红花通利经脉、活血止血、祛瘀止痛。当归可活血化瘀、益气补血。现代药理学研究表明，黄芪中的黄芪甲苷能够显著减少炎性细胞浸润和细胞外基质积累，可以抑制促炎性细胞因子，也可通过抑制体内外TLR4和NF-кB信号通路来抑制炎症反应［15］。党参的水提物能够改善因油酸所导致的大鼠通换气呼吸矛盾窘迫征，减轻出现的低氧血症情况，提高肺细胞中的磷脂含量，恢复Ⅱ型肺泡细胞中内板层小体的结构。白术内酯I抑制蛋白CD14，MD-2，TLR4，SR-A和MyD88的表达，抑制LPS刺激的炎性细胞因子，减弱了ERK1/2和p38的磷酸化，并抑制了NF-κB的活性。并通过抑制TNF-α和IL-6的产生显示出有效的抗炎作用［17］；临床研究通过观察川芎嗪对慢性阻塞性肺疾病患者的血气分析与血浆纤维蛋白原的影响，发现川芎嗪可能通过升高血氧分压，降低二氧化碳分压和血流的粘滞度来发挥治疗效果［18］。说明益气活血法的药物能够改善COPD过程中的炎症反应、缺氧。

本系统评价的不足之处：（1）试验组用药中含有中药汤剂口服，治疗组为单纯西药，两者区别明显，尚不具备应用盲法条件。（2）纳入文献中大多数随机分组方法描述过于简单，对照组的用药欠统一标准。（3）纳入文献中只有三篇评价了FEV1/FVC指标。（4）无具体退出、失访、随访病例的描述和研究。（5）GRADE证据质量中关键指标质量仍需提高，可能影响了meta分析中的检验效能。

对今后研究工作的启示：（1）改善中药服用剂型，达到剂型统一，以期实现盲法条件。（2）科学规范随机分组方法，提高文献的质量。（3）今后的研究中增加对客观结局指标的观察，包括但不限于FEV1/FVC、MVV、不好转率或加重率、不良反应发生率等指标。（4）需组织大规模、多中心的临床研究，为临床和科研工作提供更多有力证据。